Soutenance de thèse de ARCANI Robin
Titre de thèse
Exploration et validation des thérapies cellulaires à partir du tissu adipeux autologue dans la prise en charge du dysfonctionnement endothélial et de la fibrose accélérée au cours de la sclérodermie systémique
Exploration and validation of adipose tissue-derived cellular therapies for endothelial dysfunction and accelerated fibrosis in systemic sclerosis
Résumé de la thèse
La sclérodermie systémique est une maladie dont la physiopathologie repose sur un trépied comprenant vasculopathie, fibrose accélérée et auto-immunité. Les thérapeutiques disponibles actuellement dans cette pathologie ont une efficacité limitée pour pallier les handicaps causés par cette maladie. Dans ce contexte, la thérapie cellulaire par des produits dérivés du tissu adipeux autologue est une piste prometteuse. Particulièrement, ces dernières années ont vu le développement d'une nouvelle technique de manipulation du tissu adipeux, la nanofat, qui pourrait être une approche intéressante, bien que jamais évaluée dans ce contexte.
Après avoir réalisé des revues systématiques de la littérature, pour évaluer en profondeur comment étaient utilisés les produits de thérapie cellulaire, notamment dérivés du tissu adipeux, pour prendre en charge la sclérodermie, et une revue de la littérature pour explorer les connaissances actuelles à notre disposition sur les propriétés de la nanofat, nous avons décidé d'étudier de façon expérimentale comment nous pourrions au mieux appliquer ces produits dans la prise en charge de la sclérodermie.
Pour cela, nous avons tenté d'évaluer des modèles d'études de la vasculopathie et de la fibrose accélérée de la sclérodermie en développant un modèle de cellules souches pluripotentes induites à partir de cellules souches mésenchymateuses dérivées du tissu adipeux, qui nous permet d'envisager la génération de cellules endothéliales sclérodermiques à partir du tissu adipeux pour pouvoir étudier les mécanismes cellulaires de la vasculopathie. Nous avons aussi tenté de développer un modèle de rats sclérodermiques induits par l'acide hypochloreux afin d'évaluer l'efficacité de thérapies cellulaires issues du tissu adipeux dans un modèle animal.
Nous avons, par ailleurs, réalisé un tri immunomagnétique des cellules endothéliales présentes au sein de la fraction vasculaire stromale du tissu adipeux de sujets sclérodermiques nous permettant à présent de disposer de cellules endothéliales issues de patients pour étudier les mécanismes de la vasculopathie de cette maladie.
Finalement, nous avons montré que la nanofat de sujets sclérodermiques semblait avoir des propriétés pro-angiogéniques et anti-fibrotiques conservées par rapport à la nanofat de sujets sains, permettant ainsi d'envisager ce produit de thérapie cellulaire comme une thérapeutique utilisable dans la prise en charge du handicap des mains et du visage des sclérodermiques.
Au total, nos résultats supportent le développement de modèles précliniques d'évaluation de thérapies cellulaires dans la sclérodermie. Ils ouvrent des perspectives d'évaluations cliniques futures possibles de la nanofat pour la prise en charge cutanée de la maladie.
Thesis resume
Systemic sclerosis is a disease whose pathophysiology is based on a triad comprising vasculopathy, accelerated fibrosis, and autoimmunity. Currently available therapies for this condition have limited efficacy in alleviating the disabilities caused by the disease. In this context, cell therapies using autologous adipose tissue–derived products represent a promising approach. In recent years, a novel technique for adipose tissue processing—nanofat—has been developed and may constitute an attractive therapeutic option, although it has not yet been evaluated in this setting.
First, we performed systematic reviews of the literature to comprehensively assess how cell therapy products, particularly those derived from adipose tissue, have been used in the management of systemic sclerosis, as well as a dedicated review examining current knowledge regarding the properties of nanofat. Then, we designed an experimental strategy to determine how these products could best be applied in the treatment of systemic sclerosis.
To this end, we sought to develop experimental models addressing both vasculopathy and accelerated fibrosis in systemic sclerosis. We established a model based on induced pluripotent stem cells generated from adipose tissue–derived mesenchymal stem cells, enabling the prospective generation of scleroderma-specific endothelial cells from adipose tissue in order to investigate the cellular mechanisms underlying vasculopathy. In parallel, we attempted to develop a rat model of systemic sclerosis induced by hypochlorous acid to evaluate the efficacy of adipose-derived cell therapies in vivo.
In addition, we performed immunomagnetic sorting of endothelial cells within the stromal vascular fraction of adipose tissue obtained from patients with systemic sclerosis, thereby establishing access to patient-derived endothelial cells for the study of disease-specific vasculopathic mechanisms.
Finally, we demonstrated that nanofat derived from patients with systemic sclerosis appears to retain pro-angiogenic and anti-fibrotic properties comparable to those observed in nanofat from healthy subjects. These findings support the potential use of this cell-based therapeutic product for the management of hand and facial disability in systemic sclerosis.
Overall, our results support the development of preclinical models for the evaluation of cell-based therapies in systemic sclerosis and open perspectives for future clinical assessment of nanofat in the cutaneous management of the disease.