Soutenance de thèse de BOUDET Antonia

Résumé de la thèse

La leucémie aiguë myéloïde (LAM), la leucémie aiguë la plus fréquente chez l'adulte, présente un taux de survie à cinq ans de 35–40 % chez les patients de moins de 60 ans et de 5–15 % chez les patients plus âgés. Il s'agit d'une pathologie hétérogène résultant de modifications génétiques acquises par les cellules souches et progénitrices. À mesure que les cellules accumulent des mutations, les cellules myéloïdes immatures échouent à se différencier, prolifèrent et envahissent la moelle osseuse, perturbant ainsi le renouvellement des cellules sanguines matures. Les rechutes et la résistance aux traitements standards constituent les principales causes de mortalité et sont largement attribuées à l'hétérogénéité génétique et phénotypique des cellules leucémiques. Il existe donc un besoin crucial de nouveaux traitements capables de cibler l'ensemble des différents types cellulaires de la leucémie.
Indépendamment de leur statut mutationnel, toutes les cellules de LAM dépendent de CDK6 (Cyclin-Dependent Kinase 6), une kinase impliquée dans la régulation du cycle cellulaire. Le calcitriol, forme active de la vitamine D, favorise et régule la différenciation hématopoïétique normale. Cependant, dans le contexte de la LAM, les cellules sont largement insensibles au calcitriol. Notre objectif est d'étudier les caractéristiques uniques de l'association entre l'inhibition de CDK6 et l'activation du récepteur de la vitamine D dans les cellules de LAM.
Les inhibiteurs de CDK6 combinés au calcitriol agissent de manière synergique pour augmenter la différenciation hématopoïétique et diminuer le pool de progéniteurs leucémiques dans différentes lignées cellulaires de LAM ainsi que dans des modèles primaires. De plus, cette combinaison induit une mort cellulaire dépendante des caspases.
Les analyses transcriptomiques ont confirmé la régulation négative de gènes associés à l'immaturité (signatures HSPC), ainsi qu'une dérégulation de gènes impliqués dans l'apoptose après traitement. Malgré l'insensibilité initiale des LAM à la vitamine D, la combinaison thérapeutique permet de restaurer la réponse à la vitamine D.
Sur le plan mécanistique, la combinaison induit des modifications étendues de l'accessibilité de la chromatine. Une analyse des footprints révèle une augmentation de la fixation de facteurs de transcription impliqués dans la différenciation sur la chromatine. Ces changements d'accessibilité sont corrélés aux modulations transcriptomiques observées au niveau des sites d'initiation de la transcription, mettant en évidence le rôle central de la régulation de la chromatine dans la reprogrammation transcriptionnelle observée.
L'activation des programmes de mort cellulaire nous a conduits à analyser les effets de la combinaison sur la sensibilité des cellules de LAM au vénétoclax, un inhibiteur de facteurs anti-apoptotiques. Nous avons démontré qu'une administration séquentielle, consistant en un prétraitement par la combinaison suivi du vénétoclax, augmentait la mort cellulaire induite par le vénétoclax. Nous avons ensuite évalué cette stratégie dans plusieurs modèles de cellules résistantes au vénétoclax. De manière remarquable, nos résultats indiquent que certains mécanismes de résistance au vénétoclax, tels que la déficience en TP53, peuvent être complètement contournés par la trithérapie.
En conclusion, la combinaison d'inhibiteurs de CDK6 avec des agonistes du récepteur de la vitamine D (VDR) exerce des effets pléiotropes sur les cellules leucémiques : diminution du potentiel immature, restauration de la différenciation cellulaire et promotion de la mort cellulaire par apoptose. Étant donné que l'ensemble de ces molécules est déjà approuvé par la FDA, notre étude plaide en faveur du repositionnement des inhibiteurs de CDK4/6 et de la vitamine D dans la LAM.