Soutenance de thèse de BENAMARA SALIH
Titre de thèse
Prédiction de la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux par modélisation PBPK : vers une stratégie intégrée pour soutenir les essais cliniques de première administration chez l'homme (FIH)
Predicting monoclonal antibody pharmacokinetics using PBPK modeling: towards an integrated strategy to support first-in-human (FIH) clinical trials
Résumé de la thèse
Les anticorps monoclonaux (AcM) occupent aujourd'hui une place centrale dans les traitements en oncologie et en immunologie. Ils sont généralement administrés par voie intraveineuse (IV), souvent sur de longues périodes. Pour améliorer le confort des patients et leur qualité de vie, l'intérêt grandit pour des modes d'administration moins invasifs, plus rapides et plus flexibles, comme la voie sous-cutanée (SC). Cependant, prédire la pharmacocinétique (PK) et la biodisponibilité des AcM chez l'homme après une administration SC reste complexe, en raison de l'absence de méthodes standardisées pour modéliser l'absorption et l'élimination des AcM. Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) sont des outils essentiels dans le développement des médicaments, car ils permettent de prédire la PK chez différentes espèces et populations. Cette étude a pour objectif principal de proposer une stratégie basée sur modélisation PBPK permettant de prédire l'absorption et la PK des AcM chez l'homme après administration SC, avec ou sans données IV. Le projet a débuté par la constitution d'une base de données de référence regroupant 62 AcM issus de la littérature. Ensuite, un workflow a été développé, combinant le modèle PBPK de la plateforme Open Systems Pharmacology (OSP), un nouveau module d'absorption SC, l'estimation des paramètres et de la variabilité inter-AcM via une approche PBPK de population (pop-PBPK), ainsi qu'une valeur de référence pour l'affinité de liaison au récepteur Fc néonatal humain (KdFcRn). Ce workflow constitue une base solide pour réaliser des prédictions naïves de la PK des AcM chez l'homme après administration SC, indépendamment de la disponibilité de données IV ou précliniques. Cette approche représente une alternative efficace aux approches précliniques classiques pour orienter les essais de première administration chez l'homme (FIH), et pourrait soutenir les programmes de développement des AcM.
Thesis resume
Monoclonal antibodies (mAbs) have become a cornerstone of oncology and immunology therapies, traditionally administered intravenously over extended treatment periods. To enhance patient convenience and quality of life, there is increasing interest in less invasive, faster, and more flexible administration methods, such as subcutaneous (SC) delivery. However, predicting human pharmacokinetics (PK) and bioavailability of mAbs after SC administration remains challenging due to the lack of standardized methods for mechanism-based absorption and elimination modeling. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models are valuable tools in drug development, enabling PK predictions across species and populations. The primary objective of this study was to develop a PBPK model-based strategy for predicting the absorption and PK of mAbs in humans following SC administration, both with and without prior intravenous (IV) PK data. The project began with the compilation of a reference database of 62 mAbs sourced from the literature. Based on this dataset, a comprehensive workflow was established, integrating the PBPK model of Open Systems Pharmacology (OSP) suite, a new SC absorption module, parameter estimation and inter-mAb variability through a population PBPK (pop-PBPK) approach, and an average reference value for human neonatal Fc receptor binding affinity (KdFcRn). The reported workflow provides a robust framework for naïve predictions of mAbs PK in humans following SC administration, even when IV or preclinical data are not available. This approach offers an efficient alternative to traditional preclinical models for guiding first-in-human (FIH) trials, and it is expected to support several mAbs development programs.