Soutenance de thèse de REYNE Emilie
Titre de thèse
Etude de l'interaction entre l'infection à Tropheryma whipplei, l'autophagie et les réponses de l'hôte
Deciphering the interplay between Tropheryma whipplei infection, autophagy and host responses
Résumé de la thèse
La maladie de Whipple est une infection systémique chronique rare causée par Tropheryma whipplei, caractérisée notamment par des atteintes digestives et articulaires. Pour cette bactérie ubiquitaire dans l'environnement, les infections aigues sont possibles mais discrètes et la prévalence de porteurs asymptomatiques notable. Aussi, les formes cliniques restent exceptionnelles, suggérant une susceptibilité intrinsèque mais subtile de l'hôte. L'objectif de cette thèse est d'étudier les interactions entre T. whipplei, l'autophagie et les réponses de l'hôte, afin de mieux comprendre les mécanismes d'invasion et de persistance.
La première partie s'intéresse à l'internalisation du macrophage par T. whipplei, sa niche réplicative. T. whipplei induit une phagocytose dépendant de l'autophagie, associée à LC3 (la LAP) et s'échappe de cette vacuole tout en détournant la xénophagie afin de constituer son compartiment réplicatif : un autophagolysosome atypique et acide. L'induction de la LAP induit une sécrétion d'IL-10, cytokine anti-inflammatoire favorable à la constitution d'un environnement tolérogène sur le long terme. Parallèlement, la production de ROS est inhibée, réduisant l'efficacité microbicide du macrophage. Des protéines bactériennes à domaine LCP et des glycoprotéines de surface (WiSP) pourraient participer à ce détournement.
La seconde partie porte sur l'interaction entre T. whipplei et les cellules épithéliales intestinales, première barrière rencontrée par la bactérie. Ainsi, T. whipplei n'envahit pas mais demeure plutôt adhérente en surface dans son biofilm ; une persistance silencieuse sans induction significative de réponse inflammatoire, au contraire.
Ces travaux démontrent la capacité de T. whipplei à manipuler le macrophage pour instaurer un environnement permissif, et suggèrent une exploitation des altérations de la barrière intestinale pour initier l'infection via un mécanisme probablement paracellulaire. Contrairement à d'autres pathogènes entériques invasifs, T. whipplei privilégie une stratégie discrète fondée sur l'adhérence et la modulation immunitaire. L'ensemble de ces résultats soulignent la dualité entre vie extracellulaire silencieuse et pathogène intracellulaire persistant et questionnent sur des facteurs de virulence putatifs. Une meilleure compréhension de ces mécanismes serait utile à la conception de nouvelles thérapeutiques.
Thesis resume
Whipple's disease is a rare chronic systemic infection caused by Tropheryma whipplei, characterized by digestive and joint damage. For this bacterium, which is ubiquitous in the environment, acute infections are possible but discreet, and the prevalence of asymptomatic carriers is notable. Clinical forms therefore remain exceptional, suggesting an intrinsic but subtle susceptibility of the host. The aim of this thesis is to study the interactions between T. whipplei, autophagy, and host responses to better understand the mechanisms of invasion and persistence.
The first part focuses on the internalization of macrophages by T. whipplei, its replicative niche. T. whipplei induces autophagy-dependent phagocytosis, associated with LC3 (LAP), and escapes from this vacuole while hijacking xenophagy to form its replicative compartment: an atypical, acidic autophagolysosome. The induction of LAP induces the secretion of IL-10, an anti-inflammatory cytokine that promotes the establishment of a long-term tolerogenic environment. At the same time, ROS production is inhibited, reducing the microbicidal efficacy of the macrophage. Bacterial proteins with LCP domains and surface glycoproteins (WiSP) may be involved in this diversion.
The second part focuses on the interaction between T. whipplei and intestinal epithelial cells, the first barrier encountered by the bacterium. T. whipplei does not invade but rather remains adherent to the surface in its biofilm, persisting silently without significantly inducing an inflammatory response.
This work demonstrates the ability of T. whipplei to manipulate macrophages to create a permissive environment and suggests that it exploits alterations in the intestinal barrier to initiate infection via a likely paracellular mechanism. Unlike other invasive enteric pathogens, T. whipplei favors a discreet strategy based on adhesion and immune modulation. Taken together, these results highlight the duality between silent extracellular life and persistent intracellular pathogens and raise questions about putative virulence factors. A better understanding of these mechanisms would be useful in the design of new therapies.