Soutenance de thèse de Jean-Michel GONZALEZ

Introduction – La chirurgie bariatrique est le traitement de référence de l’obésité sévère, mais garde une morbidité significative (20%). L’endoscopie interventionnelle a progressé, avec des applications bariatriques, par des techniques fonctionnelles, restrictives, ou plus récemment « métaboliques ». La réalisation d’un by-pass endoscopique (BPE) en est la suite logique, et notre sujet de recherche depuis 7 ans. Les buts sont : 1/ Confirmer les résultats précédents en termes d’impact métabolique sur cochon obèse, en comparaison avec 2 groupes contrôles ; 2/ Développer le matériel permettant de réaliser BPE exclusif (anastomose gastro-jéjunale (AGJ) à 150cm + exclusion duodénale (ED)), de manière fiable et sécurisée. L’objectif est la diffusion à l’homme. Matériels et méthodes - Les études furent menées prospectivement au centre d’enseignement et de recherche en chirurgie (CERC) et dans l’unité INSERM UMRS 1260, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université, de Janvier 2012 à Octobre 2019. Les étapes initiales (2012-2015) ont permis : i) confection d’un modèle animal d’AGJ par suture (T-tags) ; ii) association à une ED ; iii) développement d’un nouveau modèle d’AGJ par prothèse d’apposition luminale (PAL ; stents Axios®) ; iv) transposition de la technique d’AGJ à l’homme ; v) évaluation de l’impact métabolique du BPE avec PAL, sur cochon normal. L’animal étudié fut pour cette phase initiale le cochon domestique, âgé de 3 à 4 mois, sain et non obèse, pesant de 20 à 30 kg. Pour la 2ème partie (2016-2019), un soutien financier et humain (ingénieurs) de la firme Boston Scientific, a permis la conduite des expériences et la mise au point de nouvelles technologies sur cochon domestique. La validation métabolique a fait appel à des miniporcs Yucatan de 1 an, rendus obèses par un régime de 3 mois, fournis par l’INRA de Rennes, et pesant environ 65kg. Elle incluait 24 cochons répartis en 4 groupes : AGJ seule, BPE complet avec ED, bypass chirurgical (Roux-en-Y), et sham procédure. Le suivi était de 4 mois, avec dosages hormonaux, évaluation pondérale et prélèvements hépatiques et graisseux. L’amélioration du matériel portait sur 4 points : améliorer la PAL pour éviter les lâchages, obtenir une fermeture pylorique endoscopique, améliorer la préhension et la mesure de la longueur de l’anse bypassée. Résultats - Après un échec relatif de la suture (40% de lâchages), le modèle d’AGJ a été validé en utilisant la PAL, (pas de fistule ni mortalité). Sa transposition chez l’homme fut un succès chez 3 malades avec sténose duodénale. L’évaluation métabolique expérimentale du BPE a montré une amélioration de l’insulino-résistance et de la ghréline non induites par le GLP-1. Concernant le développement du matériel : i) la fiabilité de l’AGJ a été accrue en rendant la PAL Axios® bi-concave sur le versant pariétal ; ii) la fermeture pylorique a été obtenue par une en « twistant » une prothèse Axios® et la découvrant au centre (verre à vin) ; iii) une préhension sécurisante et atraumatique du grêle par la création d’une pince dédiée; iv) la sélection de l’anse à 150cm du pylore par l’insertion d’un cathéter lumineux, repéré ensuite lors de la péritonéoscopie souple. Concernant la validation métabolique, l’étude complète n’est pas encore disponible mais les 4 groupes de minipigs du Yacatan ont été achevés. La comparaison des 2 groupes endoscopiques a montré que l’ED permettait une perte de poids significativement plus importante que l’AGJ seule. La comparaison avec la chirurgie et les dosages hormonaux sont en attente. Conclusion - Nous arrivons au terme de la validation d’un modèle expérimental de BPE exclusif, avec exclusion duodénale et sélection de longueur d’anse suffisante. Cette validation est à la fois métabolique (perte de poids et de variations hormonales), en comparaison notamment à la chirurgie, et technique par le développement du matériel permettant sa faisabilité en toute sécurité et un passage à l’homme à l’horizon 2021.

Introduction - Bariatric surgery is the standard treatment for severe obesity, but keeps significant morbidity (20%). Interventional endoscopy has evolved, with bariatric applications including functional, restrictive, or more recently "metabolic" techniques. The realization of an endoscopic by-pass (EBP) have been the logical evolution and our research topic for 7 years. The aims are: 1/ To confirm the previous results in terms of metabolic impact on obese pigs, in comparison with 2 control groups; 2/ To develop the equipment to complete exclusive EBP (gastro-jejunal anastomosis (GJA) at 150cm + duodenal exclusion (DE)), in a reliable and safe manner. The objective is to spread it to humans. Materials and methods - The studies were conducted prospectively at the Centre d'enseignement et de recherche en chirurgie (CERC) and in the INSERM UMRS 1260 unit, Faculty of Medicine, Aix-Marseille University, from January 2012 to October 2019. The initial stages (2012-2015) allowed for: i) producing an animal model of GJA by suture (T-tags); ii) combining it with an DE; iii) developing a new model of GJA by lumen apposition stent (LAS; Axios® stents); iv) transpose the GJA technique to humans; v) assess the metabolic impact of the EBP with LAS on normal pigs. The animal studied in this initial phase was the domestic pig, aged 3 to 4 months, healthy and non-obese, weighing 20 to 30 kg. For the second part (2016-2019), financial and human support (engineers) from Boston Scientific enabled conducting experiments and development of new technologies on domestic pigs. The metabolic validation was done 1-year-old Yucatan minipigs, made obese by a 3-month diet, provided by INRA Rennes, and weighing about 65kg. 24 pigs were included and divided into 4 groups: GJA alone, complete EBP with DE, surgical bypass (Roux-en-Y), and sham procedure. The follow-up was 4 months, with hormonal dosages, weight assessment and liver and fat samples. The devices improvement focused on 4 points: improving the LAS to prevent releases, acheiving an endoscopic pyloric closure, improving grip and measuring the length of the bypassed loop. Results - After a relative failure of the suture (40% of leakages), the GJA model was validated using LAS, (no fistula or mortality). Its transposition into humans was a success in 3 patients with duodenal stenosis. The experimental metabolic evaluation of EBP showed an improvement in insulin resistance and ghrelin not induced by GLP-1. Concerning the technological development : i) the reliability of the GJA was increased by making the PAL Axios® bi-concave on the parietal side; ii) the pyloric closure was acheived by a "twisting" Axios® stent and uncovering it in its center (wine glass); iii) a secure and atraumatic grasping of the limb was achieved by creating a dedicated forceps; iv) the selection of the loop 150cm from the pylorus was possible by inserting a luminous catheter, then identified during flexible peritoneoscopy. Concerning metabolic validation, the complete study is not yet available but the 4 groups of Yacatan minipigs have been completed. The comparison of the 2 endoscopic groups showed that DE allowed significantly more weight loss than AGJ alone. The comparison with surgery and hormonal dosages are pending. Conclusion - We are completing the validation of an exclusive experimental EBP model, with DE and selection of sufficient limb length. This validation is both metabolic (weight loss and hormonal variations), compared in particular to surgery, and technical by the development of devices allowing its feasibility in complete safety, and a transition to humans by 2021.