Soutenance de thèse de Samah MATMATI

Les télomères sont des structures nucléoprotéiques présentes aux extrémités des chromosomes et en assurent la protection. Ils sont constitués de séquences répétées qui raccourcissent progressivement à chaque phase de réplication de l’ADN. Dans les cellules germinales et les cellules souches, une enzyme, nommée télomérase, est capable de compenser la perte de ces séquences. Dans les cellules somatiques, le raccourcissement extrême des télomères provoque l’arrêt du cycle cellulaire. Les cellules deviennent alors sénescentes, un état cellulaire irréversible. Une cellule cancéreuse est une cellule qui est capable de contourner la barrière anti-proliférative que constitue les télomères, et de se diviser d’une manière incontrôlée. Cette transformation dépend aussi d’une forte instabilité génétique. De par leur nature et leur structure, les télomères sont des régions difficiles à répliquer, et constituent une source de stress pour la cellule. Le but de ce projet est de déterminer au niveau moléculaire les mécanismes qui provoquent ces dysfonctions télomériques qui pourraient être à l’origine d’aberrations chromosomiques à l’origine de la tumorigenèse. Pour cela, nous utilisons au laboratoire le modèle levure (S. pombe), dans lequel nous avons pu montrer qu’en absence de la télomérase, les cellules ne sont plus capables de répliquer de manière efficace leurs télomères. Nous avons montré que les fourches de réplication qui progressent dans les séquences télomériques nécessitent la prise en charge par la machinerie de recombinaison, du complexe MRN et de CtIPCtp1, des protéines impliquées dans la réparation des cassures double-brin de l’ADN. Ces données suggèrent que des fourches bloquées, au niveau des séquences télomériques, peuvent se casser et libérer des extrémités libres d’ADN. Une hypothèse serait que la télomérase soit capablde de prendre en charge ces extrémités pour réparer les télomères cassés.

Telomeres are nucleoprotein structures that protect chromosomes ends from degradation. Telomerase inactivation results in progressive telomere attrition, culminating in a state of proliferative arrest – or cellular senescence – after a finite number of cell divisions. Eroded telomeres generate a persistent DNA damage response that initiates and maintains the senescence growth arrest. Cells eventually escape from arrest and reach a stage of extreme telomere dysfunction known as crisis that is characterized by cell death and the concomitant appearance of cytogenetic abnormalities. Fission yeast, Schizosaccharomyces pombe, became an excellent model system to study telomere maintenance mechanisms. Indeed, the discovery of a fission yeast shelterin-like complex highlighted evolutionarily conserved elements of telomere length regulation between fission yeast and mammalian cells. The goal of the project is to investigate the links between telomere replication stresses and replicative senescence. We have shown that replication forks at telomeres requires homologous recombination pathway, the MRN complex and its co-factor CtIPCtp1, proteins that are involved in double-strand break repair. This data suggests that, in absence of telomerase, stalled replication forks at telomeres can break and release free DNA ends. This also indicates that telomerase can act as a repair enzyme when telomeres are broken during replication.