Soutenance de thèse de ZAYAN UGO
Titre de thèse
Etude des atypies sensorielle néonatale dans un modèle murin d'autisme associé à la mutation du gène MAGEL2
Study of neonatal sensory atypia in a mouse model of autism associated with mutation of the MAGEL2 gene
Résumé de la thèse
Les atypies sensorielles font partie des premières manifestations détectables des troubles du spectre autistique (TSA), mais les origines développementales et les bases corticales de ces altérations restent mal comprises. Ce travail de thèse a pour objectif de caractériser au cours des premières semaines de vie l'intégration sensorielle des stimuli thermiques et ses perturbations dans un modèle murin génétique de TSA (Magel2). En combinant des approches comportementales, pharmacologiques et neurophysiologiques, nous montrons que les souriceaux Magel2-KO présentent une hyporéactivité aux stimuli froids, malgré une thermorégulation autonome intacte. Ce déficit sensoriel est lié à un dysfonctionnement du système ocytocinergique: l'inactivation chémogénétique des neurones ocytocinergique chez des souriceaux témoins reproduit le phénotype des mutants et l'administration intranasale d'ocytocine chez les mutants permet de restaurer leur réactivité. L'imagerie et les enregistrements électrophysiologiques in vivo révèlent que les stimuli froids induisent des réponses latéralisées dans le cortex somatosensoriel primaire dès la première semaine postnatale. Chez les mutants Magel2, cet encodage thermique est perturbé, avec une désorganisation spatiale et une hyperexcitabilité corticale. Ensemble, ces résultats mettent en évidence pour la première fois l'existence précoce de cartes corticales fonctionnelles de la thermosensation et suggèrent que les altérations thermosensorielles liées au TSA trouvent leur origine dans des mécanismes centraux, avec l'ocytocine comme cible thérapeutique potentielle.
Mots clés : TSA, Magel2, thermoception, cortex somatosensoriel, nouveau-né, ocytocine
Thesis resume
Sensory atypias are among the earliest detectable manifestations of autism spectrum disorders (ASD), yet the developmental origins and cortical bases of these alterations remain poorly understood. In this study, we combine behavioral, pharmacological, and neurophysiological approaches to characterize early thermosensory processing and its disruption in a genetic mouse model of ASD (Magel2). We show that Magel2-KO pups exhibit hyporeactivity to cool stimuli, despite intact autonomic thermoregulation. This sensory deficit is linked to dysfunction of the oxytocinergic system: chemogenetic inactivation of oxytocin neurons in wild-type pups reproduces the phenotype of mutants, while intranasal administration of oxytocin restores in the mutant the altered behavioral responses. Additionally, in vivo imaging and electrophysiological recordings reveal that cool stimuli evoke lateralized cortical responses in the primary somatosensory cortex as early as the first postnatal week. In Magel2 mutants, this thermosensory encoding is disrupted, showing spatial disorganization and cortical hyperexcitability. Altogether, these results provide the first evidence for the early presence of functional cortical maps for thermosensation and suggest that ASD-related thermosensory alterations originate from central mechanisms, with oxytocin emerging as a potential therapeutic target from the earliest stages of life.
Keywords: ASD, Magel2, thermoception, somatosensory cortex, newborn, oxytocin