Soutenance de thèse de POLIACIKOVA Gabriela
Titre de thèse
La régulation transcriptionnelle du développement des muscles de vol adultes chez la drosophile
The transcriptional regulation of Drosophila adult flight muscle development
Résumé de la thèse
Le développement musculaire implique des réseaux complexes de régulateurs transcriptionnels qui assurent la spécification et la diversification des différents types de muscles. L'identification de ces facteurs est essentielle pour la mise en place de thérapies régénératives musculaires qui seraient efficaces pour guérir les myopathies. Au cours de ma thèse, pour étudier les mécanismes transcriptionnels du développement musculaire adulte, j'ai utilisé le muscle du vol indirect de la drosophile comme tissu modèle. Ce muscle est constitué de myofibrilles individuelles composées de sarcomères et de mitochondries qui entourent les myofibrilles et les séparent physiquement. J'ai abordé deux aspects du développement musculaire, d'une part la régulation transcriptionnelle du métabolisme mitochondrial au cours de la myogenèse adulte, et d'autre part la régulation de la différenciation des précurseurs musculaires adultes.
En ce qui concerne le premier aspect, j'ai identifié un nouveau régulateur transcriptionnel du métabolisme oxydatif pendant le développement du muscle de vol, M1BP. J'ai montré que M1BP est un activateur transcriptionnel de gènes codant pour des protéines qui constituent et sont essentielles à la formation des complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale pendant le développement du muscle de vol. En l'absence de M1BP, une myopathie mitochondriale se développe, caractérisée par une diminution de la quantité de complexes respiratoires, une agrégation des sous-unités de ces complexes conduisant à l'apparition d'inclusions mitochondriales développementales, entraînant une forte réponse protéotoxique et une paralysie musculaire.
Dans un deuxième temps, pour mieux comprendre la régulation transcriptionnelle de la différenciation musculaire, j'ai cherché à comprendre les réseaux de régulation médiés par M1BP. Sachant que M1BP a été identifié comme un cofacteur des gènes Hox, j'ai cherché un gène Hox qui régulerait le métabolisme mitochondrial avec M1BP. Corrigeant une croyance de longue date selon laquelle le développement des muscles de vol se produit sans l'apport des facteurs de transcription Hox, je montre que le gène Hox Antennapedia (Antp) est exprimé dans les précurseurs des muscles de vol et qu'il est nécessaire à leur développement. Alors qu'Antp ne régule pas le métabolisme des muscles de vol, je montre qu'elle intervient à plusieurs étapes du développement des muscles de vol, depuis l'établissement du pool de progéniteurs dans l'embryon jusqu'à la différenciation des myoblastes au début de la pupe. En outre, je démontre que la clairance d'Antp, régulée avec précision au stade de la pupe dans les fibres musculaires de muscle de vol indirectes en développement, est nécessaire pour permettre l'acquisition du destin fibrillaire, unique du muscle de vol.
Thesis resume
Muscle development involves complex networks of transcriptional regulators that ensure the specification and diversification of different muscle types. The identification of these factors is essential for the establishment of muscle regenerative therapies that would be effective in curing myopathies. During my thesis, to study the transcriptional mechanisms of adult muscle development, I used the Drosophila indirect flight muscle as a model tissue. This muscle is made up of individual myofibrils composed of sarcomeres and mitochondria that surround the myofibrils and physically separate them. I addressed two aspects of muscle development, firstly the transcriptional regulation of mitochondrial metabolism during adult myogenesis, and secondly the regulation of adult muscle precursor differentiation.
Regarding the first aspect, I identified a novel transcriptional regulator of oxidative metabolism during flight muscle development, M1BP. I have shown that M1BP is a transcriptional activator of genes encoding proteins that constitute and are essential for the formation of mitochondrial respiratory chain complexes during flight muscle development. In the absence of M1BP, a mitochondrial myopathy develops characterised by a decrease in the quantity of respiratory complexes, an aggregation of the subunits of these complexes leading to the appearance of developmental mitochondrial inclusions, resulting in a strong proteotoxic response and muscle paralysis.
In a second step, to better understand the transcriptional regulation of muscle differentiation, I sought to understand the regulatory networks mediated by M1BP. Knowing that M1BP was identified as a Hox gene cofactor, I looked for a Hox gene that would regulate mitochondrial metabolism with M1BP. Correcting a long-standing belief that flight muscle development occurs without the input of Hox transcription factors, I show that the Hox gene Antennapedia (Antp) is expressed in flight muscle precursors and is required for their development. While Antp does not regulate flight muscle metabolism, I show that it intervenes at several stages of flight muscle development, from the establishment of the progenitor pool in the embryo to myoblast differentiation in the early pupa. Furthermore, I demonstrate that the precisely regulated clearance of Antp at the pupal stage in the developing indirect flight muscle fibres is required to allow for the unique, fibrillar, flight muscle fate acquisition.