Soutenance de thèse de Adrien AIMARD

Le développement de thérapies innovantes pour lutter contre le cancer est un des enjeux majeurs de la recherche médicale. Avec les progrès dans le domaine des biotechnologies, l’optimisation thérapeutique est une priorité. L’objectif principal étant de réduire la toxicité des thérapies conventionnelles et de lutter contre les résistances primaires et acquises au cours du traitement. Parmi l’ensemble des approches utilisées, le repositionnement de molécules apparait comme une stratégie efficace et peu coûteuse. Le laboratoire s’est intéressé au composé de type thiomorpholine sulfonamide hydroxamate TMI-1, inhibiteur spécifique de MMPs/ADAM-17, initialement développé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (inhibe le clivage de TNFα). L’équipe a démontré que TMI-1 possède des propriétés anti-tumorales, à la fois in vitro et in vivo, avec une activité sélective des cellules tumorales en affectant le pool de cellules souches cancéreuses (CSC). Ayant déjà été utilisée en clinique, TMI-1 apparait comme une molécule candidate pour un repositionnement dans le traitement des cancers. Dans cette étude, nous avons étudié le mécanisme d’action de cette molécule. Grâce à une approche de protéomique inverse, nous avons pu identifier une nouvelle cible de TMI-1 : la protéine PMP34 (SLC25A17). Cette protéine est impliquée dans le transport de cofacteurs nécessaires à la β–oxydation des acides gras au sein des peroxysomes. A ce jour, il n’existe aucun lien entre PMP34 et le cancer dans la littérature. Nous avons montré que l’interaction directe entre TMI-1 et PMP34 modifie l’interaction de PMP34 avec sa protéine chaperonne PEX19 et induit une altération de la biogénèse des peroxysomes se traduisant par une modification des niveaux de protéines membranaires du peroxysome. Nous pouvons supposer que ses modifications altèrent la fonction de β–oxydation des peroxysomes et affectent ainsi le métabolisme des CSC. Nous avons également pu observer une corrélation entre l’effet de TMI-1 et le statut mutationnel de P53. En effet, il semblerait que les lignées cellulaires exprimant les formes mutées de P53 soient plus sensibles au TMI-1 que les lignées cellulaires exprimant la forme sauvage de P53. De manière intéressante, P53 pourrait ainsi être une biomarqueur pronostic pour un traitement de cancers avec TMI-1. Finalement, cette étude a permis le repositionnement potentiel d’un TMI-1 dans le cancer ainsi que l’identification d’une nouvelle cible thérapeutique originale anti-tumorale.

The development of innovative therapies is one of the most important challenge for medical research. Thanks to recent advances in biotechnologies, optimizing therapies is a priority. The main goal is to reduce toxicity and to find alternative treatments for primary or acquired resistances. Drug repositioning represents an attractive way for a rapid development of new therapies with reduced cost. Our lab was interested in TMI-1, a thiomorpholin sulfonamide hydroxamate compound, a dual MMPs and ADAM-17 inhibitor, initially developed to treat patient with chronic inflammatory disease (inhibits TNFα shedding). The lab reported anti-tumor and anti-cancer stem cells (CSC) properties of TMI-1. As already used in clinics, TMI-1 is a candidate for drug repositioning in cancer. In this study, we were interested in the mechanism of action of this compound. Thanks to a reverse proteomic approach, we identified the peroxisomal membrane protein PMP34 (SLC25A17) as a new TMI-1 target. This protein is a peroxisomal transporter for multiple cofactors used during β–oxidation. Nowadays, no link between PMP34 and cancer is established in literature. Here, we show a direct interaction between TMI-1 and PMP34 which results in a modification of PMP34 interaction with its chaperone protein PEX19. This results in peroxisomal biogenesis disorders like modifications of peroxisomal membrane proteins levels. We suppose these modifications could alter peroxisomal β–oxidation and affect CSC metabolism. Interestingly, we found a marked correlation between TMI-1 and the mutational status of P53. Indeed, tumor cell lines expressing mutant P53 are more sensitive to TMI-1 than cells lines expressing wtP53. In this way, P53 status could be a surrogate biomarker of TMI-1 efficacy. Finally, this study shows a potential repositioning of TMI-1 in oncology. This is the first description of an anti-cancer drug that affects peroxisome biology, opening new perspectives for the development of alternative strategies in cancer therapeutics.