Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Microbiologie
Etablissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
agent antimicrobien,médecine vétérinaire,dérivé polyaminostéroïdien,dérivé d'acides biliaires,bactérie à Gram positif,bactérie à Gram négatif
Keywords
antimicrobial agent,veterinary medicine,polyaminosterol derivative,bile acids derivative,bactérie à Gram positif,bactérie à Gram négatif
Titre de thèse
Nouveaux dérivés aminostéroïdiens à usage antimicrobien en médecine vétérinaire
New aminosterol derivatives for antimicrobial use in veterinary medicine
Date
Vendredi 16 février 2018 à 14:00
Adresse
Faculté de Pharmacie - Aix Marseille Université
27 Boulevard Jean Moulin
13385 Marseille salle de thèse - faculté de Pharmacie
Jury
Directeur de these |
M. Jean Michel BRUNEL |
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) |
Rapporteur |
M. Léon GHOSEZ |
Institut Européen de Chimie et Biologie (IECB) |
Rapporteur |
M. Olivier LAMBERT |
Institut de Chimie & Biologie des Membranes et Nano-objets (CBMN) |
Examinateur |
M. Jean-Michel BOLLA |
INSERM |
Examinateur |
M. Georges MASSIOT |
Institut de Chimie Moléculaire de Reims (ICMR) |
Examinateur |
M. Gérard-Marie PAPIEROK |
Société Virbac |
Résumé de la thèse
En santé animale, le traitement des pathologies infectieuses chez les bovins et les animaux de compagnie est actuellement menacé par laccroissement de lantibiorésistance et des bactéries multirésistantes. Afin de continuer à répondre aux besoins des vétérinaires et des éleveurs, il est donc primordial pour les entreprises pharmaceutiques vétérinaires dont la société Virbac de développer de nouvelles gammes dagents antibactériens spécifique au domaine vétérinaire. Dans ce contexte, il a été montré que certains polyaminostérols naturels tels que la squalamine possèdent un fort potentiel antimicrobien. Ainsi, lobjectif de ce travail de thèse est de répondre à la problématique présentée par la société Virbac dans le traitement des mammites (bovins) et des otites/pyodermites (chien) par le développement dune nouvelle classe de dérivés polyaminostéroïdiens synthétiques à large spectre antimicrobien. Pour cela, nous avons constitué une chimiothèque de composés originaux analogues de la squalamine et préparés à partir de différents acides biliaires selon des voies de synthèse inédites dans la perspective d'un développement industriel. Puis ces composés ont été évalués in vitro pour leur cytotoxicité sur des cellules CHO ainsi que leurs activités antibactériennes vis-à-vis d'une gamme de souches bactériennes à Gram positif et à Gram négatif. Les données recueillies nous ont alors permis détablir la preuve de concept in vitro du potentiel thérapeutique des molécules de cette famille en tant quagents antibactériens ou adjuvants dantibiotiques. Des études supplémentaires ont ensuite été menées sur lun de ces nouveaux dérivés, la claramine A1, afin de mieux définir son spectre dactivité antibactérienne et son mécanisme daction. Plus précisément, lutilisation de différentes méthodes biophysiques a montré que la claramine A1 agit sur lintégrité physique des membranes bactériennes et sur les performances d'efflux des pompes de type AcrAB-TolC. Ainsi, au regard des résultats obtenus pour la claramine A1, il apparait finalement que ces nouveaux dérivés polyaminostéroïdiens au mode daction non conventionnel pourraient constituer une nouvelle classe dagents antibactériens pour un usage en tant que substituts dantibiotiques en médecine vétérinaire.
Thesis resume
Currently, the treatment of infectious pathologies in cattle and pets is threatened by the growing antimicrobial resistance and the development of multidrug-resistant bacteria. Thus, it is necessary for the veterinary pharmaceutical firms including Virbac company to develop new lines of antibacterial agents to meet the needs of veterinarians and breeders. In this context, some natural polyaminosterols such as squalamine have gained interest due to their potent antimicrobial activities. Thus the aim of this PhD work is to provide an answer in the treatment of mastitis (cattle) and otitis/pyoderma (dog) by the development of a new class of synthetic polyaminosterols with a broad spectrum of antibacterial activity. In this purpose, a chemical library of original compounds structurally analogs of squalamine has been prepared starting from various bile acids by using unprecedented synthesis procedures for an industrial scale-up. Then these compounds were evaluated for their in vitro cytotoxicity on CHO cells as well as their antibacterial activities against a panel of Gram-positive and Gram-negative bacterial strains. The data collected allowed us to establish the in vitro proof of concept of the therapeutic potential of this family of molecules as antibacterial agent or antibiotic adjuvant. Additional investigations were then conducted on one of these novel derivatives namely claramine A1 to deepen knowledge of its spectrum of antibacterial activity and mechanism of action. Specifically, the use of different biophysical methods showed that claramine A1 acts on the physical integrity of bacterial membranes and the efflux performance of AcrAB-TolC pumps. Based on the results of claramine A1, it finally appears that these new polyaminosterol derivatives possessing a non-classical mode of action pertain to a new class of antibacterial agents and could constitute a substitute for traditional antibiotics in veterinary medicine.