Soutenance de thèse de Camille RIFF

Ces dernières décennies parallèlement à l’expansion de la chirurgie ambulatoire, de nouvelles techniques d’anesthésie et d’analgésie locorégionales ont permis d’améliorer la prise en charge post-opératoire. Cependant, les anesthésiques locaux exposent les patients à un risque de toxicités neurologique et cardiaque potentiellement fatales en cas de concentration systémique élevée. Dans ce contexte, il est important de sécuriser l’utilisation de ces techniques d’anesthésie et d’analgésie locorégionales. Dans ce travail de thèse, nous avons tout d’abord étudié l’intérêt de déterminer les concentrations plasmatiques d’anesthésiques locaux (AL) pour confirmer le diagnostic de toxicité aux AL. Nous avons ensuite caractérisé la pharmacocinétique de la ropivacaine et de la lidocaine utilisés dans des indications pour lesquelles aucune donnée n’est disponible. La première étude est une étude rétrospective ayant inclus des cas potentiels de toxicité systémique aux anesthésiques locaux après anesthésie locale ou régionale. La toxicité systémique aux anesthésiques locaux est un effet indésirable rare mais potentiellement grave qui survient lorsqu’une quantité importante d’anesthésique local atteint la circulation systémique. La mesure des concentrations plasmatiques d’AL dans les minutes qui suivent les effets cardiaques ou nerveux indésirables peut contribuer au diagnostic clinique. De plus, l’étude de la cinétique d’élimination des AL dans la circulation systémique peut contribuer à identifier les principaux mécanismes à l’origine de toxicités. Cette étude a permis de montrer que, face à l’importante variabilité pharmacocinétique des AL observée entre les différents blocs nerveux, l’interprétation des concentrations plasmatiques est difficile. Sa contribution au diagnostic clinique est essentiellement limitée aux cas où les prélèvements sont effectués immédiatement après l’apparition des signes de toxicité. La deuxième étude porte sur la pharmacocinétique de la lidocaine administrée en anesthésie locale tumescente chez des femmes subissant une chirurgie carcinologique du sein. Il s’agit de la première description de la pharmacocinétique de la lidocaine dans cette indication. L’analyse non-compartimentale des concentrations de lidocaine a montré que les concentrations totales et libres restent faibles pendant toute la durée de suivi. De plus, les résultats semblent montrer un bon contrôle de la douleur pré et post-opératoire dans cette indication. La modélisation par approche de population a permis de décrire le processus d’absorption systémique de la lidocaine particulièrement lent après l’injection d’une solution tumescente. Cependant, une importante variabilité interindividuelle des paramètres d’absorption a été observée. Une cohorte de patientes plus importante est nécessaire afin d’évaluer l’influence de potentielles covariables sur les paramètres pharmacocinétiques de la lidocaine. La troisième étude porte sur 10 patientes ayant subi une chirurgie carcinologique du sein et ayant reçu dans le cadre d’une analgésie multimodale une infusion cicatricielle de ropivacaine de 40 heures. Il s’agit de la première description pharmacocinétique de l’infusion cicatricielle de ropivacaine dans cette indication. La modélisation par approche de population a montré que l’absorption systémique de la ropivacaine administrée par un cathéter multi-perforé est retardée et la concentration sérique maximale est atteinte environ 2 heures après la fin de la perfusion. Pour conclure, les études rapportées dans cette thèse ont exploré les propriétés pharmacocinétiques des AL utilisés comme agents anesthésiant ou analgésiant. L’objectif de ces travaux est de contribuer à une meilleure connaissance des thérapeutiques et de contribuer à une meilleure prise en charge des patients.

Over the last decades, in parallel with the expansion of outpatient surgery, new locoregional anaesthetic and analgesic techniques have permitted an improvement of post-operative care. However, local anaesthetics expose patients to neurologic and cardiac toxicity risks when systemic concentration reaches high levels. In this context, it is essential to set guidelines for the use of these locoregional anaesthetic and analgesic techniques. In this thesis, we firstly observed the benefit of measuring local anaesthetic (LA) concentration(s) in diagnosing local anaesthetic systemic toxicity. Secondly, we characterized the pharmacokinetics of ropivacaine and lidocaine administered as a locoregional anaesthetic or analgesic for which no data was available. The first study is a retrospective study which includes cases of suspected local anaesthetic systemic toxicity subsequent to regional or local anaesthetics. Systemic toxicity of local anaesthetic is an undesirable and potentially hazardous complication. It can occur when a large amount of local anaesthetic rapidly reaches the systemic circulation. The determination of plasmatic concentrations of local anaesthetics in the minutes following the observation of cardiac or neurologic side effects can contribute to a clinical diagnosis. Additionally, studying the pharmacokinetics of local anesthetic in the systemic circulation can lead to identify the main mechanisms behind the observed toxicity. In fine, this thesis shows that the interpretation of plasmatic concentrations remains difficult because of the significant pharmacokinetics variability in the different nervous blocks. Consequently, its benefit for clinical diagnosis is limited to the cases where blood samples were collected immediately after the first signs and symptoms of toxicity occurred. The second study deals with the population pharmacokinetics of lidocaine administrated in tumescent local anaesthetic to women undergoing breath cancer surgery. It is the first time that a pharmacokinetic description of lidocaine is performed in this indication. The non-compartmental analysis of lidocaine has shown that total and free concentrations remain low during the whole time of the operation. Moreover, results seem to show a reasonably good control of pre- and post-operative pain in this indication. The population modelling has allowed to highlight the particularly slow systemic absorption process of lidocaine after injection of a tumescent solution. However, a significant inter-individual variability of the absorption parameters was observed. For this reason, a higher number of patients is required in order to evaluate the likely influence of covariable on the pharmacokinetic parameters of lidocaine. The third study focuses on the pharmacokinetics of ropivacaine administrated via continuous wound infusion in 10 women undergoing breast cancer surgery. It is the first time that the pharmacokinetics of ropivacaine administered using wound infusion in this indication is described. The population pharmacokinetic modelling approach shows that systemic absorption of ropivacaine administrated by a multi-hole catheter is delayed and the maximal serum concentration is reached around 2 hours after the end of ropivacaine infusion. In conclusion, the studies part of this thesis explored the pharmacokinetic properties of local anaesthetics used as an anaesthetic or analgesic drug. The objective of this work is to contribute to a better knowledge of therapeutics and a better handling of patients.