Soutenance de thèse de Davide CAVALIERI

L'hippocampe est associé à plusieurs fonctions, dont la navigation, la mémoire épisodique ainsi que d'autres processus cognitifs et affectifs. Nous ignorons toujours comment cette structure cérébrale peut intégrer plusieurs types d'information à la fois et ainsi porter ce répertoire fonctionnel diversifié. Plusieurs études récentes indiquent que des sous-populations distinctes de neurones pyramidaux (NP) acheminent les informations vers des voies spécifiques, suggérant ainsi une base cellulaire à la diversité des fonctions de l'hippocampe. Cette notion de "division de la tâche" au sein du circuit neuronal rejoint l’idée récente que les NP de l'aire CA1, principale sortie de l’hippocampe, ne constitueraient pas une population cellulaire homogène comme supposé auparavant. Ainsi, une hétérogénéité des NP allant de leurs propriétés morpho-physiologiques, connectivité à leur participation aux oscillations neuronales, ou leur activité in vivo a été mise en évidence expérimentalement. Nombre de ces caractéristiques corrèlent avec la position du soma selon l'axe radial de la couche pyramidale de CA1. Ceci renforce l'idée que les NP se séparent fonctionnellement selon leur position radiale selon deux couches, une profonde et une superficielle aux caractéristiques distinctes. A partir du 11e jour embryonnaire (E11) jusqu’à E17, il est établi que les NP migrent selon un schéma "inside first-outside last", se positionnant progressivement de plus en plus superficiellement. Cependant, d'autres schémas migratoires se superposent au schéma radial, de sorte que la correspondance entre la date de naissance et la localisation des cellules n'est pas aussi stricte. Au cours de cette thèse, nous avons testé l’hypothèse selon laquelle la date précise de naissance embryonnaire, plutôt que la localisation terminale du soma, serait un meilleur indicateur du phenotype cellulaire et de la fonction des NP dans CA1. Dans ce but, nous avons utilisé une approche inductible de « cartographie du devenir génétique » pour marquer les NP en fonction de leur date de naissance (E12, E14, E16) et étudier les propriétés morphologiques et électrophysiologiques in vitro, ainsi que leur connectivité et expression de cFos dans le CA1 adulte. Nous démontrons que la date de naissance embryonnaire des NP contribue à définir les propriétés électrophysiologiques et morphologiques intrinsèques. Il est probable qu'un programme génétique prédéterminé agisse en synergie avec d'autres facteurs extrinsèques (liés à la localisation) pour déterminer l'identité de ces cellules et leur rôle dans le réseau hippocampique. De plus, nous montrons que les NP générés très tôt (E12) forment une sous-population aux caractéristiques remarquables et présentant un recrutement unique lors de l'exploration. Cette étude est la première caractérisation en profondeur des cellules pyramidales CA1 dans l'hippocampe adulte en fonction de l'origine embryonnaire temporelle et fournit la preuve que l'origine embryonnaire d'un neurone a un effet sur la détermination de ses propriétés, et éventuellement de sa fonction.

The hippocampus is associated with several functions including navigation, memory, and emotional processing. It is still unclear how this brain structure parallelly computes relevant information to support this diverse functional repertoire. Several recent studies suggest that separate subsets of principal cells (PC) that route information to specific pathways, would provide a circuit basis for the diversity of hippocampal function. This notion of “division of labor” at the cellular level is in line with the observation that in the CA1 area, the main output region of the hippocampus, PCs are not a homogeneous cell population like previously thought. In fact, experimental evidence demonstrated PC heterogeneity encompassing dendritic morphology, electrophysiological properties, connectivity profiles, gene expression and participation in oscillatory activity. Many of these features correlate with the cell body location along the radial axis of the stratum pyramidale (SP). This adds up to the notion that PCs segregate functionally according to their radial position, forming a deep and a superficial sublayer with distinct characteristics. From embryonic day 11 (E11) to E17, differentiating PNs migrate via an “inside first-outside last” scheme and position themselves in progressively more superficial positions. However other migratory schemes superpose to the radial one, so that the correspondence between cell birthdate and location is not as clear-cut. Here we asked whether embryonic birthdate, rather than soma location, is a better predictor of CA1 PC identity, and ultimately function. To this aim, we used an inducible genetic fate mapping approach to label PCs according to their birthdate (E12, E14, E16) and studied their morphological and electrophysiological properties in vitro, as well as their connectivity and cFos expression in the adult CA1. We show that the birthdate contributes to defining intrinsic electrophysiological and morphological properties. Likely, a predetermined genetic program acts in synergy with other extrinsic (positional) factors in determining cell identity. In addition, we find that the early-born subpopulation (E12) displays remarkable intrinsic features and unique recruitment upon exploration. This study is the first in-depth characterization of CA1 pyramidal cells in the adult hippocampus as a function of the temporal embryonic origin and provides evidence that the embryonic origin of a neuron critically determines its properties, and possibly its function.