Ecole Doctorale

SCIENCES CHIMIQUES - Marseille

Spécialité

Sciences Chimiques

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

Leishmania,Trypanosoma,Imidazopyridine,Kinétoplastidés,Pharmacomodulation,Relations structure-activité

Keywords

Leishmania,Trypanosoma,Imidazopyridine,Kinetoplastids,Pharmacomodulation,Structure-activity relationships

Titre de thèse

Synthèse et étude des relations structure-activité de nouvelles 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridines anti-kinétoplastidés
Synthesis and structure-activity relationships of original anti-kinetoplastids 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridines

Date

Mercredi 11 Juillet 2018 à 10:00

Adresse

Faculté de Pharmacie, 27 Boulevard Jean Moulin, CS30064, 13385, Marseille Cedex 05. Salle des Thèses

Jury

Directeur de these M. Pascal RATHELOT Aix-Marseille Université
CoDirecteur de these M. Pierre VERHAEGHE Université Paul Sabatier
Examinateur M. Vincent LISOWSKI Universités Montpellier I
Examinateur Mme Ahlem BOUHLEL Aix-Marseille Université
Examinateur Mme Nadine AZAS Aix-Marseille Université
Examinateur M. Patrice VANELLE Aix-Marseille Université
Rapporteur Mme Cécile ENGUEHARD-GUEIFFIER Université de Tours
Rapporteur Mme Sylviane GIORGI-RENAULT Université Paris Descartes

Résumé de la thèse

Les maladies tropicales négligées causées par les protozoaires kinétoplastidés du genre Leishmania et Trypanosoma représentent une menace pour près d’un demi-milliard de personnes en zone intertropicale, entrainant jusqu’à 50 000 décès par an. Parmi les molécules en développement clinique pour traiter ces pathologies, le fexinidazole est une prodrogue appartenant à la famille des 5-nitroimidazoles qui exerce son action anti-infectieuse via une étape de bioactivation catalysée par des nitroréductases (NTR) parasitaires, enzymes dont le co-facteur est une flavine. Afin d’identifier de nouveaux nitrohétérocycles antiparasitaires substrats des NTR, une petite chimiothèque d’imidazo[1,2-a]pyridines synthétisées au laboratoire a subi un criblage in vitro ayant conduit à l’identification d’une molécule Hit, active à la fois sur Leishmania donovani et Trypanosoma brucei brucei. Ce composé a servi de point de départ à un travail de pharmacomodulation, dans un premier temps en position 8 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine : l’introduction de groupements variés à l’aide de réactions de couplage pallado-catalysées de Suzuki-Miyaura, Sonogashira et Buchwald-Hartwig ou des réactions de SNAr, a permis de mettre en lumière plusieurs composés « tête de série » au profil biologique nettement amélioré. Dans un second temps, le travail de pharmacomodulation entrepris a été étendu aux positions 2, 3 et 6 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine en vue de compléter les données de relations structure-activité, d’étudier en particulier l’impact du potentiel rédox et d’optimiser les paramètres physico-chimiques et pharmacocinétiques in vitro des meilleurs composés en vue d’initier l’étude de leur activité in vivo sur un modèle murin de trypanosomiase.

Thesis resume

The kinetoplastids of the Leishmania and Trypanosoma genus are the causative agents of neglected tropical diseases that threaten nearly half a billion people in the intertropical area, resulting in 50 000 deaths per year. Among the molecules in clinical development to treat these diseases, fexinidazole is a prodrug belonging to the 5-nitroimidazoles family, which exerts its anti-infectious action via a bioactivation step catalyzed by parasitic nitroreductases (NTR), enzymes whose cofactor is a flavin. In order to identify new nitroheterocycles as substrates of parasitic NTR, a small chemical library of imidazo[1,2-a]pyridines synthesized by our laboratory was screened in vitro, leading to the identification of a Hit molecule active on both Leishmania donovani and Trypanosoma brucei brucei. This compound served as a starting point for a pharmacomodulation work, initially in position 8 of the imidazo[1,2-a]pyridine ring: the introduction of various chemical groups using palladium-catalyzed cross-coupling reactions of Suzuki-Miyaura, Sonogashira and Buchwald-Hartwig or SNAr reactions, has highlighted several "lead" compounds with a significantly improved biological profile. In a second step, the pharmacomodulation work was extended to positions 2, 3 and 6 of the imidazo[1,2-a]pyridine ring in order to complete the structure-activity relationship data, to study in particular the impact of the redox potential and to optimize the physicochemical and in vitro pharmacokinetic parameters of the best compounds in order to initiate the study of their in vivo activity on a trypanosomiasis mouse model.