Soutenance de thèse de Evgeniia RUSINA

Chez les patients atteints d’épilepsie focale pharmaco-résistante, la stimulation électrique par électrodes intracrâniennes est fréquemment utilisée lors de la localisation des zones épileptogènes et des réseaux pathologiques associés. Les tissus stimulés électriquement génèrent des oscillations de gamme bêta et gamma, appelées décharges rapides, et sont une indication fréquente d’une zone épileptogène. Cependant, il existe des limites à la stimulation intracrânienne comme l’emplacement fixe des électrodes et leur nombre implantées, laissant de nombreuses régions du cerveau cliniquement et fonctionnellement inexplorées. Dans cette thèse, je présente et décris une technique alternative qui repose exclusivement sur des électrodes de surface non pénétrante, permettant l’application de champs électriques à interférence temporelle (TI) mais aussi avec orientation réglable. Le but est de cibler le CA3 de l’hippocampe chez la souris qui évoque de manière focalisée des événements de type crise (SLE) ayant les fréquences caractéristiques des décharges rapides mais sans la nécessité des électrodes implantées. L’orientation des électrodes topiques par rapport à celle de l’hippocampe contrôle fortement le seuil d’évocation des SLE. En outre, je décris l’utilisation de la modulation de largeur d’impulsion des ondes carrées comme alternative aux ondes sinusoïdales pour la stimulation TI. Une analyse dépendante de l’orientation des électrodes classiques implantées pour évoquer les SLE dans l’hippocampe est ensuite utilisée pour étayer les résultats des champs à interférence temporelle mini-invasive. Les principes de la stimulation TI à orientation réglable que l’on voit ici peuvent être ainsi applicables à un large éventail d’autres tissus et régions cérébrales excitables. Ceci permettrait de surmonter les limitations des électrodes fixes qui pénètrent dans les tissus mais aussi celles d’autres méthodes de stimulation non invasives dans l’épilepsie, comme la stimulation magnétique transcrânienne (TMS).

In patients with focal drug-resistant epilepsy, electrical stimulation from intracranial electrodes is frequently used for the localization of seizure onset zones and related pathological networks. The ability of electrically stimulated tissue to generate beta and gamma range oscillations, called rapid-discharges, is a frequent indication of an epileptogenic zone. However, a limit of intracranial stimulation is the fixed physical location and number of implanted electrodes, leaving numerous clinically and functionally relevant brain regions unexplored. In this thesis, I present and describe an alternative technique relying exclusively on non-penetrating surface electrodes, namely an orientation-tunable form of temporally-interfering (TI) electric fields to target the CA3 of the mouse hippocampus which focally evokes seizure-like events (SLEs) having the characteristic frequencies of rapid-discharges, but without the necessity of the implanted electrodes. The orientation of the topical electrodes with respect to the orientation of the hippocampus is demonstrated to strongly control the threshold for evoking SLEs. Additionally, I describe the use of Pulse-width-modulation of square waves as an alternative to sine waves for TI stimulation. An orientation-dependent analysis of classic implanted electrodes to evoke SLEs in the hippocampus is subsequently utilized to support the results of the minimally-invasive temporally-interfering fields. The principles of orientation-tunable TI stimulation seen here can be generally applicable in a wide range of other excitable tissues and brain regions, overcoming several limitations of fixed electrodes which penetrate tissue and overcoming several limitations of other noninvasive stimulation methods in epilepsy, such as transcranial magnetic stimulation (TMS).