Soutenance de thèse de FORTANIER Etienne

Résumé de la thèse

Dans un contexte de développement important de nouvelles thérapies dans les maladies neuromusculaires, les essais cliniques récents dans les neuropathies héréditaires de Charcot-Marie-Tooth (CMT) ont mis en évidence les limites des principaux scores cliniques et électrophysiologiques actuellement utilisés pour détecter des modifications précoces ou des effets thérpeutiques positifs sur des courtes durées de temps dans ces maladies à évolution lente.
Depuis une dizaine d'années, l'IRM neuromusculaire quantitative ou quantifiée (IRMq) s'est développée au point de devenir un outil capable de fournir des biomarqueurs pertinents dans plusieurs pathologies neuromusculaires.
La sensibilité de l'IRMq à détecter des variations longitudinales rapides n'avait été analysée jusque là chez les patients CMT que dans un nombre très limité d'études, mais elle présentait un fort potentiel pour répondre à cette problématique difficile. La confirmation des premières études menées chez les patients CMT apparaissait donc justifiée, mais nécessitait la mise en œuvre d'études longitudinales standardisées chez des patients CMT afin de répondre à plusieurs questionnements cliniques et méthodologiques encore en suspens.
L'objectif de cette thèse était d'identifier les biomarqueurs IRMq les plus sensibles pour l'évaluation longitudinale de patients CMT, afin de fournir des outils de mesure validés pouvant être utilisés comme critères de jugement dans les futurs essais thérapeutiques, tout en optimisant les pipelines d'extraction des métriques d'imagerie.
Une première étude longitudinale sur un an a été menée dans une cohorte de patients CMT de type 1A (CMT1A) à l'aide d'un protocole IRMq centré sur les membres inférieurs. Cette étude a montré une progression de +1,5 % de la fraction graisseuse intramusculaire (FF) au niveau de la jambe. Ce paramètre était le seul parmi les scores cliniques et les metrics IRM à présenter une variation significative sur cette courte période de temps. Dans une deuxieme étude, l'apport d'un réseau neuronal basé sur l'intelligence artificielle, entraîné pour effectuer une segmentation automatique des muscles, a été évalué dans le cadre du suivi longitudinal de patients CMT1A sur un an. Le gain de temps apporté par cet outil basé sur l'IA a montré une réduction substantielle du temps de traitement des images, estimée à un facteur 9. Cette contribution est majeure en vue de l'utilisation future de l'IRMq dans les protocoles à venir, l'un des principaux freins à son application clinique restant le temps nécessaire à la segemntation manuelle des muscles, limitant actuellement son déploiement dans des études multicentriques.
Dans les travaux suivants, la méthodologie développée dans ces articles a été appliquée à une cohorte de patients atteints de neuropathie amyloïde héréditaire. Nous avons ainsi démontré la faisabilité et la pertinence du protocole de segmentation automatique dans une cohorte de patients suivis pour autre neuropathie héréditaire.
L'ensemble de ces travaux a ouvert la voie à l'utilisation standardisée de l'IRMq dans les futures études longitudinales chez les patients CMT.
Les conditions sont désormais réunies pour son emploi en tant que biomarqueur d'imagerie substitutif permettant d'évaluer la progression de la maladie ou l'impact des futurs traitements dans les protocoles thérapeutiques à venir. L'application de cet outil dans les neuropathies héréditaires reste un champ de recherche actif dans notre équipe, offrant des perspectives prometteuses, parmis lesquelles l'analyse des muscles intrinsèques du pied, la standardisation des procedures en vue des futures études multicentriques désormais nécessaires dans ces maladies rares, ainsi que le développement d'un protocole d'acquisition neuromusculaire en IRM à haut champ 7 Tesla pour optimiser l'analyse des structures nerveuses.