Soutenance de thèse de Loriane PORTAL

Ma thèse de doctorat s’inscrit dans un contexte interdisciplinaire, à l’interface entre la physique expérimentale et la biologie. Ce travail a été développé au sein de l’équipe imXgam du CPPM, qui a mené à bien un projet de transfert technologique des détecteurs à pixels hybrides développés pour la détection de particules chargées dans le détecteur ATLAS vers l’imagerie préclinique. En effet, le comptage de rayons X rendu possible grâce à la technologie des pixels hybrides a été exploité pour améliorer les systèmes de micro-tomodensitométrie (micro-TDM) utilisés pour le suivi non-invasif du petit animal, qui requiert une haute résolution spatiale pour visualiser de petites structures, une faible dose d’irradiation pour prévenir des effets radiobiologiques et un haut contraste des tissus imagés pour détecter des lésions pathologiques. Dans le contexte du Programme d'Investissements d'Avenir (PIA) France Life Imaging (FLI), l’équipe imXgam a construit le prototype de micro-TDM PIXSCAN-FLI, qui est équipé d’une caméra à pixels hybrides XPAD3 fonctionnant en mode comptage de photons. Le comptage de rayons X permet de s’affranchir du bruit électronique présent dans les caméras à intégration de charges utilisées dans les systèmes conventionnels et d’augmenter ainsi la détectabilité des tissus faiblement contrastés. Il présente de plus la capacité d'appliquer à chaque pixel un seuil de détection en énergie. Cette particularité permet alors d’accéder à l’information spectrale des photons détectés et ouvre la voie au développement d’une nouvelle méthode d’imagerie spectrale dite au K-edge, qui permet de différencier et de quantifier des agents de contraste particuliers. Enfin, la technologie à pixel hybride permet de choisir différents capteurs en fonction de l’énergie de travail. En effet, la caméra XPAD3 originellement développée avec un capteur en silicium (Si) présente une efficacité de détection qui limite son utilisation pour l’imagerie du vivant. C’est pourquoi une nouvelle caméra XPAD3 avec une meilleure efficacité au delà de 25 keV a été assemblée au CPPM avec des capteurs de plus grande densité en tellurure de cadmium (CdTe). Dans un premier temps, nous avons effectué une comparaison directe des performances et des limitations des caméras XPAD3/Si et XPAD3/CdTe en imagerie d’absorption standard et en imagerie au K-edge pour des applications in vivo, et montré que les capteurs en CdTe permettent de réduire la dose par un facteur 3 en imagerie standard, voire jusqu’à un facteur 10 en imagerie au K-edge. Nous avons ensuite employé le prototype PIXSCAN-FLI pour une recherche préclinique visant à caractériser la tumorigenèse en collaboration avec une équipe de biologistes de l’IBDM. Pour cela, nous avons assuré le suivi quantitatif et in vivo du développement de tumeurs hépatiques chez un modèle spécifique de souris sur une période de plusieurs mois, et de l’efficacité d’un traitement novateur ciblant les cellules tumorales. En effet, nous avons pu détecter et mesurer des volumes de tumeurs supérieurs à 7 mm3 grâce à l’utilisation d’un agent de contraste à base de nanoparticules de baryum. Cette étude, unique en son genre, nous a permis de démontrer la parfaite adéquation de notre système avec le suivi longitudinal de la souris à faible dose (~180 mGy pour le XPAD3/Si et ~60 mGy pour le XPAD3/CdTe). Enfin, nous avons exploité la signature spectrale du baryum pour réaliser une tomographie spectrale in vivo d’un foie de souris. Cette dernière étude nous a permis de développer un protocole d’acquisition spectrale à faible dose, utilisable avec n’importe quel agent de contraste présentant un K-edge dans le spectre d'énergie des rayons X considérés. De manière générale, le succès de ces recherches pilotes m’a permis de valider l’utilisation des caméras XPAD3 dans des études précliniques et de ce fait le transfert prochain du prototype PIXSCAN-FLI vers la plateforme d’imagerie du CERIMED, où il pourra être utilisé en routine.

My PhD thesis is in an interdisciplinary context, at the interface between experimental physics and biology. This work has been developed within the imXgam team at CPPM, which has carried out the technology transfer towards preclinical X-ray photon counting imaging of hybrid pixel detectors that were developed for the detection of charged particles within the ATLAS experiment. Indeed, photon counting that has been made possible by hybrid pixels was applied to improve micro-computed tomography (micro-CT) used for the non-invasive longitudinal monitoring of small animal, which requires a high spatial resolution to visualize small structures, a low radiation dose to prevent radiobiological effects and a high soft tissue contrast to detect pathological lesions. In the context of the Programme "Investment for the Future" (PIA) France Life Imaging (FLI), the imXgam team has built the micro-CT prototype PIXSCAN-FLI equipped with the XPAD3 hybrid pixel camera that operates in photon counting mode. X-ray photon counting allows to free images from the electronic noise present in charge integrating cameras used in conventional systems and thus to increase detectability of weakly contrasted tissues. Moreover, it provides the possibility to set an energy threshold for each pixel. This feature allows then to accessing spectral information on the detected photons and paving the way to the development of a novel spectral imaging modality also named K-edge imaging, which allows to differentiate and quantify selected contrast agents. Finally, the hybrid pixel technology makes it possible to choose various sensors according to the working energy. Actually, the XPAD3 camera originally developed with a silicon (Si) sensor presents a low detective efficiency that limits its use for biomedical imaging. Threrefore, another XPAD3 camera with a better efficiency above 25 keV has been assembled at CPPM with high-Z cadmium telluride (CdTe) sensors. Firstly, we have performed a direct comparison of the performance and limitations of XPAD3/Si and XPAD3/CdTe cameras for standard absorption CT and K-edge imaging, and have shown that CdTe sensors allow to reduce the dose by a factor 3 for standard absorption imaging and up to a factor 10 for K-edge imaging. Then, we have used the prototype PIXSCAN-FLI for a dedicated preclinical research aiming at the characterization of the tumorigenesis in collaboration with a team of biologists from IBDM. For this, we have carried out the quantitative and in vivo follow-up of hepatic tumour development in a specific mouse model over a period of several months, and of the effectiveness of an innovative treatment targeting these tumour cells. Actually, we were able to detect and to measure tumour volumes bigger than 7 mm3 thanks to the use of a contrast agent based on barium nanoparticles. This unique study has allowed us to demonstrate the perfect adequacy of our system with longitudinal monitoring of mice at low doses (~180 mGy for XPAD3/Si and ~60 mGy for XPAD3/CdTe). Finally, we have exploited the barium spectral signature to realize an in vivo spectral tomography of a mouse liver. This last study has allowed us to develop a protocol for low dose acquisition of spectral data that can be used with any contrast agent presenting a K-edge within the considered X-ray spectrum. Generally, the success of these pilot researches has allowed me to validate the use of the XPAD3 cameras for preclinical studies and thereby the transfer of the prototype PIXSCAN-FLI to the CERIMED imaging platform, where it can be used in routine.