Soutenance de thèse de FIL Maximilien
Titre de thèse
Design et optimisation de nouvelles drogues naturelles pour lutter contre la tuberculose
Design and optimization of new natural antituberculosis drugs
Résumé de la thèse
Depuis l'antiquité, la tuberculose est l'une des principales causes de mortalité ayant touché l'humanité. Si depuis la deuxième moitié du XXe siècle, celle-ci est de mieux en mieux prise en charge, elle demeure encore aujourd'hui la première cause de décès liés aux maladies infectieuses dans le monde. De plus, l'émergence de résistances du pathogène Mycobacterium tuberculosis, notamment à la rifampicine et à l'isoniazide - deux des quatre molécules de la quadrithérapie utilisée en première intention - rend indispensable le développement de nouvelles thérapeutiques.
Parmi les premiers freins au développement de nouvelles thérapeutiques antituberculeuses, se trouve la membrane mycobactérienne, membrane vitale particulièrement complexe et lipophile représentant un réel obstacle vis-à-vis des antibiotiques. Celle-ci est entre autres caractérisée par la présence d'acides mycoliques ainsi que d'arabinogalactane. Déstabiliser cette membrane est aujourd'hui une méthode de choix dans le développement de nouveaux composés à visée antituberculeuse.
Afin de participer à la lutte contre la maladie, cette étude propose le développement de modèles 3D-QSAR (Analyse quantitative 3D des relations structure-activités) basés des modèles pharmacophoriques 3D ainsi que des modèles de machine learning, et tout particulièrement de Random Forest (RF) pour la découverte de composés capable de cibler l'Enoyl-[acyl-carrier-protein] réductase (InhA) et la Décaprenylphosphoryl-beta-D-ribose oxydase (DprE1), deux enzymes impliquées respectivement dans la biosynthèse des acides mycoliques et de la mycomembrane de Mycobacterium tuberculosis. Quarante-trois modèles pharmacophoriques 3D ont été réalisés et cinq d'entre eux ont été retenus pour le développement de modèles de RF. 10 modèles de RF qualitatifs ont ensuite été réalisés avec des F1 scores allant de 0,88 à 0,97 et des justesses entre 0,96 et 0,99.
L'analyse de ces modèles souligne l'importance de descripteurs comme le Shape Index, la masse molaire ou la globularité pour identifier de nouveaux inhibiteurs d'InhA. De la même manière, si la prise en compte du Shape Index ou de la masse molaire restent clés pour l'inhibition de DprE1, d'autres paramètres comme le volume et la surface de Van der Waals ou le LogP doivent être pris en compte pour inhiber correctement cette cible.
Ces modèles ont ensuite été utilisés pour le criblage in silico de près de 30 000 composés majoritairement d'origine naturelle. Lors des premiers criblages in vitro sur les 16 premiers composés sélectionnés et testés sur Mtb H37Ra, 7 ont démontré une CMI50 soit un taux de sélection de hit de 47 %.
Parmi les composés potentiellement actifs, 7 composés étaient prédits actifs par l'entièreté des modèles des deux cibles InhA et DprE1. Parmi ses composés, se trouvait une quinazolin-4-one substituée en position 3, 6 et 7. Une approche dite « multitarget » pouvant être une solution clé dans la prévention de l'émergence de résistances, il a été choisi de synthétiser une série de 17 quinazolin-4-ones substituées en position 3 par une chaîne peptidique dont les tests microbiologiques sur Mtb H37Ra sont en cours.
En définitive, ces travaux montrent le potentiel des modèles de 3D-QSAR et particulièrement de machine learning dans la lutte contre la tuberculose et dans les process de Drug Discovery. Ils mettent également en lumière le potentiel antituberculeux des quinazolin-4-ones substituées en position 3 par une chaîne peptidique.
Mots clés : 3D-QSAR, machine learning, chimie thérapeutique, tuberculose, antibiotiques, pharmacophore 3D, quinazolinones
Thesis resume
Since antiquity, tuberculosis has been one of the leading causes of death in human history. Although its management has significantly improved since the second half of the 20th century, it remains today the world's deadliest infectious disease. Furthermore, the emergence of resistance of the pathogen Mycobacterium tuberculosis, particularly to rifampicin and isoniazid - two of the four molecules used in the first-line quadruple therapy - makes the development of new therapeutics indispensable.
One of the main barriers to the development of new anti-tuberculosis therapies is the mycobacterial cell envelope, a vital and highly complex lipophilic structure that is a hindrance to antibiotics. This envelope is especially characterized by the presence of mycolic acids and arabinogalactan. Disturbing this membrane has become a key strategy in the development of novel anti-tubercular compounds.
In order to contribute to the fight against the disease, this study focuses on the development of 3D-QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) models based on 3D pharmacophore modeling as well as machine learning methods, mainly Random Forest (RF), for the discovery of compounds targeting two enzymes, Enoyl-[acyl-carrier-protein] reductase (InhA) and Decaprenylphosphoryl-beta-D-ribose oxidase (DprE1), respectively involved in the biosynthesis of mycolic acids and the mycobacterial cell envelope of Mycobacterium tuberculosis. Forty-three 3D pharmacophore models were generated, five of them were selected for the development of RF models. Ten qualitative RF models were then constructed, with F1 scores between 0.88 and 0.97 and accuracies between 0.96 and 0.99.
Analysis of these models highlights the importance of descriptors such as Shape Index, molecular weight, and globularity to identify new inhibitors of InhA. Similarly, while Shape Index and molecular weight remain key factors for DprE1 inhibition, other parameters such as Van der Waals volume and surface area, as well as LogP, must also be considered for effective inhibition of this target.
These models were subsequently applied to the in silico screening of nearly 30,000 compounds, mostly of natural origin. In the first in vitro screening, on 16 selected compounds tested against M. tuberculosis H37Ra, 7 demonstrated a MIC50, corresponding to a hit rate selection of 47 %.
Among the potentially active compounds, seven were predicted to be active by all models targeting both InhA and DprE1. One of these compounds was a quinazolin-4-one substituted at positions 3, 6, and 7. Since a “multitarget” approach could represent a key strategy to prevent the emergence of resistance, a series of 17 quinazolin-4-ones substituted at position 3 with a peptide side chain was synthesized. These compounds are currently awaiting microbiological evaluation against Mtb H37Ra.
In conclusion, this work demonstrates the potential of 3D-QSAR models and, more specifically, machine learning in the fight against tuberculosis and in the drug discovery process. It also brings out the promising anti-tubercular potential of quinazolin-4-ones substituted at position 3 with a peptide side chain.
Key words : 3D-QSAR, machine learning, medicinal chemistry, tuberculosis, antibiotics, 3D pharmacophore, quinazolinones