Soutenance de thèse de ZAMIT Cloé
Titre de thèse
Tbet protège contre l'auto-immunité en orchestrant la composition et la fonction des cellules épithéliales thymiques
Tbet protects from autoimmunity by orchestrating the composition and function of thymic epithelial cells
Résumé de la thèse
Le thymus est un organe lymphoïde primaire qui contrôle la génération d'un répertoire de lymphocytes T à la fois immunocompétents et tolérants au soi. Dans cet organe, les lymphocytes T en développement, appelés thymocytes, interagissent avec des cellules présentatrices d'antigènes (CPA), permettant la sélection négative des thymocytes conventionnels tolérants au soi et la génération de lymphocytes T régulateurs Foxp3+ (Treg), capables de maintenir la tolérance immunitaire périphérique et de prévenir de pathologies auto-immunes. Les cellules épithéliales médullaires thymiques (mTEC) jouent un rôle crucial dans ce processus grâce à leur capacité unique à exprimer et présenter aux thymocytes une large diversité d'auto-antigènes tissulaires (TRA). A ce jour, deux régulateurs principaux de l'expression TRA ont été identifiés dans les mTEC : les facteurs de transcription Aire et Fezf2. Toutefois, environ la moitié des TRA exprimés dans les mTEC n'ont pas de régulateurs connus à ce jour. L'identification de ces nouveaux régulateurs des TRA constitue un défi majeur pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires orchestrant la tolérance immunitaire centrale. Dans ce contexte, nous avons mis en évidence le rôle unique et non-redondant du facteur de transcription Tbet, codé par le gène Tbx21 (T-box transcription factor 21), dans l'établissement de la tolérance immunitaire centrale. Pour cela, nous avons généré un modèle murin conditionnel, dans lequel le gène Tbx21 est éliminé spécifiquement dans les TEC. La déficience de Tbet dans les TEC impacte la maturation et la composition des différentes sous-populations de mTEC. Par ailleurs, Tbet induit l'expression d'un ensemble spécifique de TRA dans les mTEC, dont la majorité sont indépendants des facteurs Aire et Fezf2. Ces TRA régulés par Tbet sont associés à une chromatine condensée et des marques d'histones répressives, suggérant un mode d'action indirect de ce facteur dans l'induction de la transcription. Le défaut d'expression des TRA chez les souris déficientes pour Tbet est corrélé à une altération de la sélection négative des thymocytes, entraînant l'accumulation des lymphocytes T autoréactifs en périphérie. Ces souris présentent également des auto-anticorps et des infiltrats auto-immuns affectant différents tissus spécifiques, tels que le foie, le rein, le poumon, l'œil et la peau. Ces données démontrent le rôle crucial de Tbet dans le processus de sélection négative et l'établissement de la tolérance immunitaire centrale. Par ailleurs, ces souris présentent une amélioration de l'efficacité de la réponse antitumorale des lymphocytes T dans un modèle de mélanome. Cette réponse antitumorale est encore renforcée lorsque la déficience en Tbet dans les TEC est associée à un traitement de blocage des points de contrôle immunitaire. En conclusion, mes travaux de thèse ont mis en évidence le rôle du facteur Tbet en tant que régulateur clé de la tolérance immunitaire centrale, en orchestrant l'expression d'un ensemble de TRA spécifiques et la sélection négative des thymocytes. Ainsi, Tbet joue un rôle unique et complémentaire à ceux Aire et Fezf2 dans la protection contre des signes d'auto-immunité dans des tissus spécifiques.
Thesis resume
The thymus is a primary lymphoid organ that controls the generation of a repertoire of both immunocompetent and self-tolerant T cells. Within this organ, developing T cells, known as thymocytes, interact with antigen-presenting cells (APC), enabling the negative selection of self-tolerant conventional thymocytes and the generation of Foxp3+ regulatory T cells (Treg) that maintain peripheral immune tolerance and prevent autoimmune diseases. Medullary thymic epithelial cells (mTEC) play a crucial role in this process due to their unique ability to express and present to thymocytes a broad range of tissue-restricted self-antigens (TRA). To date, two main regulators of TRA expression have been identified in mTEC: the transcription factors Aire and Fezf2. However, approximately half of the TRA expressed in these cells have no known regulators. Identifying these additional regulators represents a major challenge for improving our understanding of the molecular mechanisms orchestrating central immune tolerance.
In this context, we identified the unique and non-redundant role of the transcription factor Tbet, encoded by the Tbx21 gene (T-box transcription factor 21), in the establishment of central immune tolerance. To investigate this, we generated a conditional mouse model in which Tbx21 was specifically deleted in thymic epithelial cells (TEC). Tbet deficiency in TEC altered the maturation and composition of distinct mTEC subpopulations. Moreover, Tbet induced the expression of a specific set of TRA in mTEC, most of which are independent of Aire and Fezf2. These Tbet-regulated TRA are associated with condensed chromatin and repressive histone marks, suggesting an indirect mode of transcriptional regulation. This impaired expression of TRA in Tbet-deficient mice correlated with defective negative selection of thymocytes, leading to the accumulation of autoreactive T cells in the periphery. These mice also developed autoantibodies and autoimmune infiltrates affecting specific organs, such as the liver, kidney, lung, eye, and skin. Altogether, these findings demonstrate the crucial role of Tbet in negative selection and the establishment of central immune tolerance. Interestingly, Tbet-deficient mice exhibited an enhanced antitumor T-cell response in a melanoma model, which was further amplified when combined with immune checkpoint blockade therapy.
In conclusion, my doctoral work identifies Tbet as a key regulator of central immune tolerance, orchestrating the expression of a specific set of TRA and the negative selection of thymocytes. Thus, Tbet plays a unique and complementary role to Aire and Fezf2 in protecting against autoimmune manifestations in specific tissues.