Soutenance de thèse de MATRINGHEN Célanie

Résumé de la thèse

En condition physiologique, les neurones inhibiteurs de l'hippocampe jouent un rôle complémentaire et critique dans l'orchestration de l'activité de réseau, et des comportements (mémoire, navigation spatiale) qu'elle sous-tend. Une perturbation de leurs propriétés suffit à altérer ces processus. De façon intéressante, l'épilepsie du lobe temporal (TLE) est caractérisée par de nombreuses modifications des propriétés des neurones GABAergiques de l'hippocampe. La TLE, l'une des formes les plus communes d'épilepsie focale, est une pathologie neurologique sévère et très répandue. En plus des crises spontanées imprévisibles, souvent pharmaco-résistantes, elle est associée à de graves troubles de l'humeur et des fonctions cognitives, considérés comme très invalidants par les patients. Chez les patients et les modèles rongeurs de TLE, l'hippocampe présente un intérêt particulier. Non seulement cette région est souvent le point de départ des crises, mais elle subit aussi une perte neuronale importante et un remodelage conséquent du réseau. Les fonctions supportées par l'hippocampe en conditions physiologiques sont également altérées dans la TLE. Le dysfonctionnement d'une large population d'interneurones hippocampiques, composée de différents sous-types, est proposé comme mécanisme clé des manifestations pathologiques, et comme potentielle cible thérapeutique. Néanmoins, la nature et l'étendue des altérations des interneurones de l'hippocampe dans la TLE restent à clarifier, tout comme leur impact sur les manifestations pathologiques associées à la maladie. En effet, les travaux visant à manipuler l'activité d'une sous-population unique interneurones chez des animaux épileptiques produisent des résultats mitigés sur les crises ou le comportement. Ceux-ci pourraient partiellement s'expliquer par un manque de considération de la survie ou de l'activité des neurones manipulés, ainsi que du rôle complémentaire joué par des populations inhibitrices hétérogènes, conduisant à des stratégies qui pourraient être inadaptées. Il reste donc à clarifier les altérations des interneurones de l'hippocampe dans la TLE, et déterminer si une stratégie adaptée visant à restaurer leurs propriétés permet d'atténuer les manifestations pathologiques.
Afin d'explorer cette question, mon projet de thèse combine l'immunomarquage, l'imagerie calcique in vitro et in vivo, l'électrophysiologie in vivo, la manipulation chémogénétique grâce à une stratégie AAV applicable aux patients, et des tests comportementaux sur des modèles murins de TLE induite par la pilocarpine. L'objectif de mon projet est ainsi d'étudier la survie et les changements dans l'activité d'une large population de neurones inhibiteurs et, basé sur mes résultats, de tester l'effet de la restauration de leurs propriétés sur les crises et les troubles cognitifs dans la TLE. La première partie de mon projet a mis en évidence que les neurones GABAergiques survivent globalement dans la TLE, mais qu'une altération de leur activité semble participer aux déficits cognitifs chez les animaux épileptiques chroniques. Les résultats préliminaires de la seconde partie mon projet suggèrent que l'altération de l'activité des neurones inhibiteurs pourrait être liée à des états comportementaux particuliers du cerveau. Ainsi, mes travaux contribuent à une meilleure compréhension du rôle des neurones inhibiteurs et de leurs dysfonctionnements dans les troubles comportementaux et cognitifs dans la TLE chez la souris.