Soutenance de thèse de WU Jing

Résumé de la thèse

Les thérapies à base d'acides nucléiques, en modulant avec précision l'expression des gènes associés aux maladies afin de générer des effets thérapeutiques spécifiques, efficaces et durables tout en minimisant les réponses hors cible, offrent une plateforme technologique de pointe pour la médecine de précision et personnalisée dans un large éventail de maladies. Néanmoins, pratiquement tous les médicaments à base d'acides nucléiques actuellement approuvés reposent sur des stratégies ciblant une seule cible, ce qui peut limiter leur efficacité dans les maladies complexes (par exemple le cancer), caractérisées par de multiples facteurs moléculaires interagissant entre eux. Les combinaisons d'acides nucléiques, qui peuvent moduler simultanément plusieurs voies et exploiter leurs effets synergiques potentiels, constituent une stratégie prometteuse pour traiter des maladies complexes et hétérogènes.
Cette étude propose une stratégie thérapeutique combinant de petits ARN activateurs (saRNA) et de petits ARN interférents (siRNA). Leurs mécanismes d'action complémentaires — le saRNA favorisant l'activation transcriptionnelle et le siRNA réprimant l'expression génique — confèrent à cette combinaison un potentiel thérapeutique considérable. En utilisant l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) comme modèle de maladie, des combinaisons saRNA/siRNA ont été conçues de manière rationnelle à partir d'analyses transcriptomiques et protéiques spécifiques aux patients. L'efficacité thérapeutique de ces combinaisons a été validée dans des modèles tumoraux dérivés de patients et, grâce à la régulation coordonnée de multiples gènes, elles ont démontré une activité anticancéreuse supérieure à celle de la monothérapie.
Fait important, la conception et la validation de différentes combinaisons siRNA/saRNA pour induire des réponses thérapeutiques dans un même modèle tumoral dérivé de patient mettent en évidence la présence de multiples mécanismes géniques dans des individus et soulignent la promesse de thérapies précises et personnalisées, flexibles, adaptatives et multi-ciblées. De plus, certaines combinaisons ont produit de manière constante des résultats favorables dans des modèles partageant des caractéristiques génétiques similaires, suggérant un potentiel de traitement transversal. Nos résultats confirment non seulement la faisabilité et l'efficacité de cette approche à double ciblage basée sur les combinaisons saRNA/siRNA pour le traitement du PDAC, mais ils soulignent également son applicabilité potentielle à d'autres tumeurs malignes et maladies présentant des paysages pathologiques complexes de régulation. Plus largement, cette étude fournit un cadre conceptuel ainsi qu'une stratégie de mise en œuvre pratique pour la réalisation de thérapies combinatoires à base d'acides nucléiques, précises et personnalisées.
Mots-clés: Thérapies à base d'acides nucléiques, thérapie combinatoire à base d'acides nucléiques, médecine personnalisée, médecine de précision, cancer du pancréas