Soutenance de thèse de VIGNAL Lucie
Titre de thèse
Contribution du noyau subthalamique et de son réseau dans l'influence du contexte social proximal sur la consommation de substance d'abus chez le rat
Contribution of the Subthalamic nucleus and its network to proximal social influence on substance abuse in rats
Résumé de la thèse
Le noyau subthalamique (NST), structure des ganglions de la base, suscite un intérêt croissant pour son rôle dans les processus de récompense et motivationnels. Son inactivation réduit certains comportements liés à la consommation de drogue, comme la motivation et la perte de contrôle, tout en augmentant celle pour le sucre. Chez l'humain comme chez le rat, le contexte social immédiat influence fortement la consommation de drogue. La lésion du NST peut potentialiser ou abolir cet effet. L'objectif de cette thèse était d'étudier l'impact de la présence d'un congénère étranger naïf sur différents types de substances et de consommation, et de préciser le rôle du NST et de son réseau.
La présence d'un congénère naïf réduit la consommation récréative de cocaïne, effet annulé par l'inhibition optogénétique du NST. Après perte de contrôle, la présence d'un congénère ou la modulation optogénétique du NST diminue la prise, sans effet additif. Ces résultats ont été étendus à l'alcool : ni la présence sociale, ni la stimulation cérébrale profonde à haute fréquence du NST n'affectent la consommation récréative. Après perte de contrôle, la SCP-HF du NST réduit l'alcool chez les gros buveurs, tandis que la présence sociale augmente la consommation des petits buveurs, effet supprimé par la SCP-HF.
Pour explorer les afférences du NST, nous avons identifié deux projections corticales directes : le cortex prélimbique (PL) et l'insula antérieure (IA). La voie IA–NST, peu décrite, a été confirmée fonctionnelle par des enregistrements électrophysiologiques. L'inhibition optogénétique des projections IA–NST ou PL–NST lors de la consommation limitée de cocaïne a montré que l'IA–NST module la consommation en fonction du contexte social, tandis que la PL–NST réduit la prise lorsque le rat est seul ou avec une femelle.
Enfin, nous avons étudié le rôle du NST dans les interactions sociales volontaires, en utilisant un dispositif de porte automatique permettant au rat d'accéder à un congénère. La familiarité et la hiérarchie influencent les interactions et la motivation sociale. L'inhibition du NST supprime ces effets et réduit la motivation à interagir, indépendamment de l'identité du congénère.
Ces résultats soulignent l'importance du contexte social dans l'usage de drogues, avant et après perte de contrôle, selon la substance. Le NST intègre des informations socio-intéroceptives et orientées vers un but, modulant consommation et motivation sociale, et joue un rôle central dans l'interaction entre comportements sociaux et addictifs.
Thesis resume
The subthalamic nucleus (STN), a structure of the basal ganglia, has attracted increasing interest in recent years for its role in reward processes and motivation. Its inactivation reduces several behaviors associated with drug use, such as motivation and loss of control, while increasing motivation for sugar. In both humans and rats, the immediate social context plays a key role in drug consumption. Lesions of the STN can either enhance or abolish the effect of the social context on cocaine intake. The main goal of this thesis was to determine the effect of the presence of a stranger conspecific, naïve to the drug, on different substances and patterns of use, as well as to identify the role of the STN and its network in these effects.
We confirmed that the presence of a stranger drug-naïve conspecific reduced consumption during limited cocaine intake (also considered as ‘recreational consumption'). Optogenetic inhibition of the STN abolished this effect. After loss of control, the presence of a peer, as well as optogenetic inhibition or 130 Hz (HF) stimulation, decreased cocaine consumption, with no additive effect between social context and STN modulation. We then extended these findings to alcohol. Neither the presence of a stranger ethanol-naïve conspecific nor high-frequency deep brain stimulation (HF-DBS) of the STN affected limited alcohol consumption. However, after loss of control, HF-DBS of the STN reduced alcohol intake in “high-drinker” rats. The presence of a conspecific increased consumption only in “low-drinker” rats, an effect that was blocked by HF-DBS of the STN.
To explore which STN afferents were potentially mediating these effects, we conducted an anatomical investigation of the STN network and identified two limbic cortical regions projecting directly to the STN: the prelimbic cortex (PL) and the anterior insula (AI), forming “hyperdirect” pathways. We first confirmed the functional existence of the AI-NST connection through electrophysiological recordings in anesthetized rats. We then optogenetically inhibited the AI–STN or PL–STN projections in male rats during limited cocaine consumption in the presence of a drug-naïve conspecific, either male or female. Inhibition of the AI–STN pathway reduced cocaine intake in a context-dependent manner, enhancing the effect of the conspecific's presence regardless of sex. In contrast, inhibition of the PL–STN pathway decreased cocaine consumption when the rat was alone or in the presence of a female.
Finally, because the STN is involved both in the effects of social context on cocaine use and in processes such as social exploration and recognition, we investigated its role in the volitional aspect of social interactions. We hypothesized that the beneficial effect of social presence on cocaine intake was due to its rewarding effect. For this purpose, we developed an automatic door system allowing a rat to press on a lever to access a conspecific behind a grid. Familiarity (cagemate vs. stranger) and hierarchical status within cagemates (dominant vs subordinate) influenced voluntary social interactions (FR1) as well as social motivation (assessed with progressive ratio). STN opto-inhibition abolished the effects of familiarity and dominance under low-effort conditions (FR1) and reduced motivation to interact with a conspecific, independently of its identity.
Overall, these results highlight the critical role of social context in drug use, both before and after loss of control, depending on the type of substance. The STN, notably via its cortical inputs, integrates goal-directed socio-interoceptive information, enabling modulation of drug consumption and the effect of a conspecific's presence. Furthermore, our work confirms the involvement of the STN in social motivation. Altogether, these findings underline the central role of the STN in modulating social and addictive behaviors, as well as their interactions.