Soutenance de thèse de BAUGE Lea
Titre de thèse
Etude du rôle et des fonctions du facteur de transcription FOXK1 dans les lymphocytes T
Role and functions of the FOXK1 transcription factor in T lymphocytes
Résumé de la thèse
Les Lymphocytes T (LT) jouent un rôle majeur dans l'immunité adaptative en organisant la
réponse immunitaire contre les infections ou les cancers. Au cours de leur activation les LT
induisent des voies de signalisation telle que la voie AKT-mTOR qui active divers facteurs de
transcription entraînant leur reprogrammation métabolique. Cette augmentation du
métabolisme est cruciale pour l'activation des LT, leur prolifération et leur différenciation en
cellules effectrices. Ce projet de thèse a pour objectif d'identifier le rôle et les fonctions du
facteur de transcription FOXK1 au cours de l'activation des cellules T.
A l'aide d'un modèle murin permettant la délétion spécifique de FOXK1 dans les cellules T,
nous avons montré que l'absence de FOXK1 réduit les fonctions effectrices des LT. En effet,
les LT CD4+ et CD8+ déficients pour FOXK1 présentent une réduction de leurs capacités
prolifératives et des fonctions cytotoxiques in vitro ainsi qu'une réduction de la réponse
antitumorale in vivo. De plus, les cellules T déficientes pour FOXK1 acquièrent
préférentiellement un phénotype mémoire.
Des analyses transcriptomiques et protéomiques ont indiqué que FOXK1 régule le
métabolisme des cellules T. En particulier, l'absence de FOXK1 induit une réduction de
l'expression des protéines de la voie de signalisation de mTOR et des protéines de la glycolyse
et de l'OXPHOS. En effet, ces cellules ont une capacité réduite à effectuer ces voies
métaboliques, à absorber le glucose et à sécréter du lactate.
L'étude de la régulation moléculaire de FOXK1 a montré que la stimulation du TCR promeut
sa translocation nucléaire. L'utilisation d'inhibiteurs des kinases AKT, mTOR et GSK3 a révélé
que la translocation de FOXK1 dans le noyau est induite par la voie AKT-mTOR et est réprimée
par la phosphorylation médiée par GSK3. De plus, une fois dans le noyau nous avons identifié
que FOXK1 se lie aux gènes de l'autophagie et les réprime, ce qui entraîne l'induction des voies
métaboliques telles que la glycolyse et l'OXPHOS nécessaires à l'activation et à la
différenciation des LT.
Par ailleurs, la surexpression de FOXK1 dans les cellules T tout comme l'induction de sa
localisation nucléaire augmentent leurs fonctions effectrices. En effet, les cellules T qui
surexpriment FOXK1 présentent des fonctions cytotoxiques accrues in vitro, et un meilleur
contrôle de la croissance tumorale in vivo.
Ce travail a permis d'identifier le rôle essentiel de FOXK1 dans la régulation du métabolisme
et des fonctions des cellules T. La protéine FOXK1 pourrait être une cible thérapeutique
potentielle pour moduler les fonctions des LT via leur métabolisme, notamment dans le
contexte de l'immunité antitumorale.
Thesis resume
T cells play a major role in adaptive immunity by organizing the immune response against
infections or cancers. Upon activation, T cells induce signaling pathways such as the AKTmTOR
pathway, which activates various transcription factors leading to their metabolic
reprogramming. This increase in metabolism is crucial for T cell activation, proliferation, and
differentiation into effector cells. The aim of this thesis has been to identify the role and
functions of the transcription factor FOXK1 during T cell activation.
Using a mouse model in which FOXK1 was specifically inactivated in T cells, we showed that
its absence reduces the effector functions of T cells. Indeed, FOXK1-deficient CD4+ and CD8+ T
cells show a reduction in their proliferative capacities and cytotoxic functions in vitro, as well
as a reduction in the antitumor response in vivo. In addition, we found that FOXK1-deficient T
cells preferentially acquire a memory phenotype.
Using transcriptomic and proteomic analyses, we also showed that FOXK1 regulates T cell
metabolism. In particular, the absence of FOXK1 induces a reduction in the expression of
proteins involved in the mTOR signaling pathway, glycolysis and OXPHOS. These cells have a
reduced capacity to perform these metabolic pathways, absorb glucose, and secrete lactate.
The study of the molecular regulation of FOXK1 showed that TCR stimulation promotes its
nuclear translocation. The use of AKT, mTOR, and GSK3 kinase inhibitors revealed that FOXK1
translocation into the nucleus is induced via the AKT-mTOR pathway and is repressed by GSK3-
mediated phosphorylation. Furthermore, once in the nucleus, we identified that FOXK1 binds
to and represses autophagy genes, which results in the induction of metabolic pathways such
as glycolysis and OXPHOS, necessary for T cell activation and differentiation.
Furthermore, overexpression of FOXK1 in T cells, as well as its enforced nuclear localization,
increases their effector functions. Indeed, T cells that overexpress FOXK1 show increased
cytotoxic functions in vitro and improved control of tumor growth in vivo.
This work identified the critical role of FOXK1 in regulating T cell metabolism and functions.
Additionally, it revealed that FOXK1 could be a potential therapeutic target for modulating T
cell functions via their metabolism, possibly in the context of anti-tumor immunity.