Soutenance de thèse de JACQUET Inès
Titre de thèse
développement et synthèse de composés antileishmaniens en série 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine
conception and synthesis of new antileishmanial compounds in 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine series
Résumé de la thèse
Les leishmanies sont des parasites protozoaires flagellés appartenant à la famille des kinétoplastidés et du genre Leishmania, responsables de maladies tropicales négligées telles que la leishmaniose viscérale, dont les traitements actuellement disponibles présentent des limitations en clinique.
Ces dernières années, un regain d'intérêt s'est porté aux molécules anti-infectieuses nitroaromatiques, à l'image du fexinidazole. L'activité anti-kinétoplastidés de ces composés résulte de leur bioactivation sélective par des nitroréductases parasitaires, conduisant à la formation d'espèces réactives toxiques pour le parasite.
Des composés hits antileishmaniens prometteurs ont été précédemment identifiés au laboratoire. Malgré de très bonnes activités in vitro, une faible cytotoxicité, un caractère non mutagène et un profil pharmacocinétique in vitro adéquat, il apparait que le groupement nitro est rapidement réduit in vivo, entrainant la perte de l'activité antiparasitaire.
Ces travaux de thèse ont donc porté sur la conception, la synthèse et l'étude de relations structure-activité de nouvelles séries de dérivés 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridines, avec pour objectif de maintenir les bons profils d'action antileishmanien tout en abaissant le potentiel de réduction du groupement nitro afin d'obtenir des molécules actives in vivo.
Une nouvelle voie de synthèse, basée sur l'utilisation du TDAE et de dérivés N-tosylbenzylimines, a été développée et optimisée pour moduler sélectivement la position 2 du pharmacophore. Cette approche a conduit à la synthèse de plusieurs hits originaux, ainsi qu'à la mise en évidence d'une activité résiduelle pour un analogue réduit dépourvu du groupement nitro, suggérant l'existence d'un mécanisme d'action complémentaire. Parallèlement, une élimination du groupe N-tosyl en position 2 a été optimisée, permettant de synthétiser une série de dérivés alcènes, ainsi qu'un dérivé cyclobutyl inattendu issu d'une cycloaddition. La modulation de la position 8 de ces dérivés a également été explorée afin d'optimiser l'activité en regard des hits précédemment identifiés au laboratoire. Enfin, une tentative de modulation en position 6 a permis d'accéder à des dérivés 6-méthyl, d'activité limitée.
Ainsi, une cinquantaine de composés en série 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine fonctionnalisés en position 2, 6 et 8 ont été synthétisés, menant à la découverte de nouveaux hits antileishmaniens et ouvrant des perspectives pour la compréhension des mécanismes d'action au-delà de la voie des nitroréductases.
Thesis resume
Leishmania are flagellated protozoan parasites belonging to the Kinetoplastida family, responsible for neglected tropical diseases such as visceral leishmaniasis, for which currently available treatments have clinical limitations.
In recent years, there has been a renewed interest in nitroaromatic anti-infective molecules, such as fexinidazole. The anti-kinetoplastid activity of these compounds is due to their selective bioactivation by parasitic nitroreductases, which leads to the formation of reactive species that are toxic to the parasite.
Compounds demonstrating potential as anti-leishmanial agents have been identified in previous laboratory studies. Despite promising in vitro activity, low toxicity, non-mutagenicity, and an adequate in vitro pharmacokinetic profile, the nitro group appears to be rapidly reduced in vivo, resulting in the loss of antiparasitic activity.
This thesis work therefore focused on the design, the synthesis, and the study of the structure-activity relationships of new series of 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine derivatives, with the aim of maintaining good antileishmanial activity profiles while reducing the reduction potential of the nitro group in order to obtain molecules that are active in vivo.
A new synthesis route, using TDAE and N-tosylbenzylimine derivatives, was developed and optimized to selectively modulate the position 2 of the pharmacophore. This approach enabled the synthesis of several original hits, as well as the observation of residual in vitro activity for a reduced analogue devoid of a nitro group, suggesting the existence of a complementary mechanism of action. Concurrently, the elimination of the N-tosyl group at position 2 was optimized, enabling the synthesis of a series of alkene derivatives, as well as an unexpected cyclobutyl derivative resulting from a cycloaddition. Furthermore, modulation atposition 8 of these derivatives was investigated to optimize activity based on the previously identified hits in the laboratory. Subsequently, an attempt to modulate the 6 position resulted in 6-methyl derivatives that showed low activity.
About fifty compounds in the 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine series were synthesized, with functionalization at positions 2, 6, and 8. This research led to the identification of novel antileishmanial compounds and a deeper understanding of the mechanisms of action beyond the nitroreductase pathway.