Soutenance de thèse de ROBERT Guillaume
Titre de thèse
Compréhension de la contribution fonctionnelle des C-LTMRs dans la modulation de la douleur
Investigating the functional role of C-LTMRs in pain modulation
Résumé de la thèse
Le toucher est l'un des sens le plus sollicité dès la naissance et demeure essentiel tout au long de la vie pour diverses fonctions, y compris pour la modulation de la douleur. Longtemps attribuée aux neurones sensoriels appelés Aβ-LTMRs, cette fonction a été décrite dans la théorie du portillon, illustrant comment les Aβ-LTMRs, inhibant la douleur en conditions naïves, peuvent, après une lésion, accéder à la voie de la douleur et provoquer ainsi une hypersensibilité mécanique.
L'année 1939 a marqué un tournant dans le domaine de la sensibilité tactile cutanée avec la découverte du substrat neuronal du toucher plaisant : les C-LTMRs. Ces neurones sensoriels non myélinisés, innervant la peau poilue, sont présents chez l'humain comme chez la souris. Bien que suggérée par des données récentes, leur fonction dans la modulation de la douleur restait à démontrer. Ce fut l'objectif principal de ce travail de thèse. Pour ce faire, nous avons développé une stratégie de génétique intersectionnelle innovante chez la souris permettant l'ablation sélective in vivo des C-LTMRs. Leur absence conduit à une hypersensibilité mécanique prolongée après une incision plantaire ou une chimiothérapie, démontrant leur rôle important dans la résolution des douleurs post-lésionnelles. Nos analyses transcriptomiques des ganglions dorso-rachidiens et de la corne dorsale de la moelle épinière apportent des éléments mécanistiques périphériques et centraux permettant une compréhension de ces phénotypes de douleurs chroniques.
Ainsi, ces travaux permettent d'intégrer cette composante sensorielle jusque-là négligée au sein de la théorie du portillon classiquement proposée par Melzack et Wall.
Thesis resume
Touch is one of the most engaged senses from birth and remains essential throughout life for various functions, including pain modulation. Long attributed to sensory neurons known as Aβ-LTMRs, this function has been described in the gate control theory, illustrating how Aβ-LTMRs, which inhibit pain under naïve conditions, can, after injury, access the pain pathway and thereby induce mechanical hypersensitivity.
1939 was a breakthrough year in the field of touch with the discovery of the neuronal substrate for the pleasant aspect of touch: the C-LTMRs. These unmyelinated primary afferent fibers, innervating the hairy skin, are found in both humans and mice. Recently, in both species, these pleasant touch neurons have also been proposed to play a critical role in the modulation of injury-induced pain. However, this function has not been clearly demonstrated so far. This was the main objective of this thesis work. To achieve this, we developed an innovative intersectional genetic approach in mice to selectively ablate C-LTMRs in vivo. Ablation of C-LTMRs leads to a prolonged mechanical hypersensitivity following plantar incision or chemotherapy, demonstrating their important role in the resolution of injury-induced pain. Our transcriptomic analyses of the dorsal root ganglia and the dorsal horn of the spinal cord provide further peripheral and central mechanistic insights into these chronic pain phenotypes.
Thus, by unraveling the role of this previously overlooked sensory component, our work offers a refined perspective on the classical gate control theory initially proposed by Melzack and Wall.