Soutenance de thèse de FILLIÂTRE Marion
Titre de thèse
Développement d'une nouvelle approche thérapeutique polyvalente : du cancer à l'antibiorésistance
Development of a new multi-purpose therapeutic approach: from cancer to antibiotic resistance
Résumé de la thèse
Le cancer est la deuxième cause de mortalité dans le monde. En 2020, l'OMS a recensé 19,3 millions de nouveaux cas, dont 9,9 millions de décès. Grâce aux avancées de la médecine, de nombreuses méthodes existent pour lutter contre cette maladie, comme la chirurgie, la chimiothérapie ou encore la radiothérapie. Cependant, ces méthodes présentent des limitations et des effets secondaires. En effet, la pharmacorésistance se développe, menant inévitablement à une baisse d'efficacité des traitements proposés. Parallèlement, la résistance des bactéries aux antibiotiques est également un problème de plus en plus préoccupant dans notre société. Elle est apparue dès les années 1940 avec leur commercialisation. Une utilisation inadaptée et excessive des antibiotiques amène au développement de souches antibiorésistantes et ainsi à des impasses thérapeutiques. Par exemple, le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) est un agent pathogène inquiétant : près de 90% de ses souches sont résistantes à la pénicilline. Il devient crucial de développer de nouveaux traitements afin de lutter contre ces deux fléaux.
Dans ces travaux de doctorat, l'élaboration de prodrogues à base d'alcoxyamines est présentée. Cette méthode innovante se base sur l'activation in situ du substrat par une protéase ou β-lactamase, spécifique du pathogène visé. Nous nous sommes focalisés sur l'activation de la prodrogue par deux enzymes cancéreuses (FAP et uPA), une enzyme bactérienne (V8 de S. aureus) et une enzyme fongique (DPP4 d'Aspergillus fumigatus). Après hydrolyse de la prodrogue, l'alcoxyamine ainsi libérée s'homolyse spontanément pour générer deux radicaux libres. Ces derniers jouent le rôle d'armes chimiques qui amènent à une apoptose des cellules cancéreuses, des bactéries ou des mycètes ciblés. Certains points de vigilance sont à respecter tout au long de la synthèse des alcoxyamines : leur stabilité avant activation, leur activation spécifique in situ et leur non cytotoxicité. Les tests biologiques effectués sur nos prodrogues synthétisées sont prometteurs et sont détaillés dans ce manuscrit.
Thesis resume
Cancer is the second leading cause of death worldwide. In 2020, the WHO recorded 19.3 million new cases, including 9.9 million deaths. Thanks to medical progress, there are a few methods available to combat this disease, including surgery, chemotherapy and radiotherapy. However, these methods have their limitations and side effects. Indeed, drug resistance is on the rise, leading inevitably to a decreased efficiency of the treatment options. At the same time, bacterial resistance to antibiotics is also a growing concern in our society. Antibiotic resistance began to emerge in the 1940s, when antibiotics were first marketed. Inappropriate and excessive use of antibotics lead to the development of antibiotic-resistant strains, and thus to therapeutic deadlocks. Staphylococcus aureus (S. aureus), for example, is a worrying pathogen: almost 90% of its strains are resistant to penicillin. It is becoming crucial to develop new treatments to combat these two scourges.
In this PhD work, the synthesis of alkoxyamine-based prodrugs is presented. This pioneering method is based on in situ substrate activation by protease or β-lactamase, specific to the targeted pathogen. We focused on the activation of the prodrug on two cancer (FAP and uPA), one bacterial (V8 of S. aureus) and one fungal (DPP4 of Aspergillus fumigatus) enzymes. After hydrolysis of the prodrug, the alkoxyamine thus released spontaneously homolyzes to generate two free radicals. The latter act as chemical weapons leading to apoptosis of pathogen agents. Some points need to be taken into account throughout the synthesis of alkoxyamines: their stability before activation, their specific activation in situ and their non-cytotoxicity. The biological tests carried out on our synthesized prodrugs are promising and are detailed in this manuscript.