Soutenance de thèse de NGO Clémence
Titre de thèse
Etude du rôle des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans l'immunité antivirale au cours des infections respiratoires.
Study of the role of plasmacytoid dendritic cells in anti-viral immunity during respiratory infections.
Résumé de la thèse
Lors d'une infection virale, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) produisent en grandes quantités et rapidement des interférons de type I et de type III (IFNs), cytokines clefs dans l'orchestration de l'immunité anti-virale intrinsèque, innée et adaptative. Cependant, la contribution effective des pDCs dans l'immunité antivirale, à la fois chez l'homme et la souris, est controversée. Grâce aux souris pDCless, un nouveau modèle murin généré par notre laboratoire, ayant une déplétion sélective et constitutive des pDCs, nous avons montré que les pDCs ont un rôle délétère dans l'infection par Influenza A (IAV) et le Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV2). Mon projet s'intéresse à comprendre comment les pDCs exercent un rôle délétère dans ces deux modèles d'infection respiratoire. Nous avons constaté que la réponse aux IFNs est délétère dans l'infection par IAV. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse que les pDCs exercent un rôle délétère via leurs IFN-I. Nous avons montré que les pDCs sont recrutées dans des zones hautement inflammées et infectées des poumons et y produisent de l'IFN-I. Ensuite, nous avons reconstitué les souris pDC-less avec des pDCs capables ou pas de produire de l'IFN-I. La présence de pDCs non fonctionnelles reproduit la résistance observée dans les pDC-less, ce qui confirme le rôle délétère de l'IFN-I produit par les pDCs. Enfin, l'absence des pDCs impacte la production d' IFN mais pas l'immunité antivirale intrinsèque et le contrôle de l'infection, et elle s'associe à une diminution de l'inflammation, des lésions tissulaires et de la perméabilité dans les poumons infectés. Nous travaillons actuellement pour identifier au niveau cellulaire et moléculaire les mécanismes délétères induits par l'IFN-I des pDCs.
Thesis resume
Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are key in anti-viral immunity. During a viral infection, they rapidly produce huge amounts of cytokines called type I and type III interferons (IFNs), which orchestrate intrinsic, innate and adaptive anti-viral immunity. However, in the literature, both in humans and mice the role of pDCs in viral infections is controversial. By using a new mutant mouse generated by our laboratory, allowing a specific and constitutive depletion of pDCs (pDC-less mice), we revealed a deleterious one in Influenza A (IAV) and Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV2) infections. My PhD project aims to dissect how pDCs are deleterious in these two respiratory infection models. We found that the response to IFN-I is deleterious in IAV-infected mice. We therefore hypothesised that pDCs exert a deleterious role through their IFN-I production. We showed that pDCs are recruited in highly inflamed and highly infected areas of the lung where they produce IFN-I there. By using “shield” chimeric pDC-less mice in which pDCs are reconstituted by pDCs functional or defective for IFN-I production, we demonstrated that the deleterious role of pDCs depends on their IFN-I production. Finally, in the absence of pDCs, although IFN-I are reduced, intrinsic antiviral immunity and viral control in infected lungs remained unchanged. Nevertheless, anatomopathological analyses of lung sections showed a reduction in inflammation and tissue damage and permeability in pDC-less mice. Our study shows that pDCs are generally dispensable for intrinsic antiviral immunity, but they exert a deleterious role during respiratory infections. However, the cellular targets of IFN-I produced by pDCs, as the downstream detrimental mechanisms, remain to be completely elucidated.