Soutenance de thèse de GABINAUD ELISA
Titre de thèse
LES MALADIES PLAQUETTAIRES HEREDITAIRES LIEES A DES VARIANTS DE FLI1 ET ETV6
Hereditary Platelet Disorders Linked to FLI1 and ETV6 Variants
Résumé de la thèse
Les pathologies plaquettaires constitutionnelles forment un groupe hétérogène de maladies rares, responsables de manifestations hémorragiques, parfois associées à des atteintes extra-hématologiques ou à une prédisposition à des hémopathies malignes.
Cette thèse porte sur les formes liées aux mutations dans les facteurs de transcription ETV6 et FLI1, étudiées chez des patients suivis en France au Centre de Référence des Pathologies Plaquettaires.
Les patients porteurs de variants ETV6 présentaient une thrombopénie isolée, tandis que ceux avec des variants FLI1 présentaient une thrombopénie, une déficience en granules δ et des anomalies d'agrégation. Six variants ont été étudiés (quatre pour FLI1, deux pour ETV6), dont trois inédits. Une caractérisation fine du phénotype a mis en évidence des anomalies cardiaques non rapportées jusqu'ici chez les patients FLI1.
Des analyses in vitro et ex vivo ont révélé que les variants ETV6 induisent un défaut d'activité répressive et une surexpression de gènes impliqués dans la biogenèse des ribosomes, notamment RPS6, connu pour être impliqué dans l'organisation du cytosquelette dans d'autres types cellulaires.
Les mutations de FLI1 entraînent une réduction de l'activité transcriptionnelle, une instabilité protéique et une altération de l'interaction avec GATA1, affectant l'expression de TLN1, un acteur clé de l'agrégation plaquettaire.
Enfin, l'étude des plaquettes et des mégacaryocytes de patients FLI1 a révélé un défaut de trafic intracellulaire associé à une sous-expression de RUFY1, cible de FLI1, impliquée dans la biogenèse des lysosome-related organelles.
Ce travail éclaire les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à ces pathologies plaquettaires rares.
Thesis resume
Constitutional platelet disorders form a heterogeneous group of rare diseases that cause bleeding manifestations and are sometimes associated with extra-hematological manifestations or a predisposition to malignant hematological diseases.
This thesis focuses on forms related to mutations in the transcription factors ETV6 and FLI1, studied in patients followed in France at the National Reference Center for Platelet Disorders.
Patients carrying ETV6 variants presented with isolated thrombocytopenia, while those with FLI1 variants exhibited thrombocytopenia, δ-granule deficiency, and platelet aggregation defects. Six variants were studied (four in FLI1, two in ETV6), including three novel ones.
Detailed phenotypic characterization revealed cardiac abnormalities not previously reported in patients with FLI1 variants.
In vitro and ex vivo analyses showed that ETV6 variants induce a loss of repressive activity and an overexpression of genes involved in ribosome biogenesis, notably RPS6, which is known to play a role in cytoskeletal organization in other cell types.
FLI1 mutations lead to reduced transcriptional activity, protein instability, and impaired interaction with GATA1, affecting the expression of TLN1, a key player in platelet aggregation.
Finally, the study of platelets and megakaryocytes from FLI1 patients revealed a defect in intracellular trafficking associated with RUFY1 underexpression, a target of FLI1, involved in the biogenesis of lysosome-related organelles.
This work sheds light on the pathophysiological mechanisms underlying these rare platelet disorders.