Soutenance de thèse de CARON Baptiste
Titre de thèse
Développement de dispositifs médicaux antibactériens
Developpment of antibacterial medical devices
Résumé de la thèse
Les infections relatives aux cathéters représentent une réelle menace lors des hospitalisations nécessitant l'utilisation des cathéters, causant de nombreux morts par an et des coûts importants dans les hôpitaux. Pour lutter contre ces infections, de nombreux matériaux antibactériens ont été développés ces dernières années. Différentes méthodes peuvent être employées pour obtenir de tels matériaux : l'incorporation de molécules antibactériennes relargables, des traitements de surfaces pour rendre les matériaux bactéricides par contact ou antiadhésifs (par greffage, revêtement, lithographie, etc.). Cependant, les méthodes proposées sont limitées, soit par leur durée d'efficacité, soit par la difficulté que représente leur extrapolation à l'échelle de production. Le but de ce travail de thèse est donc de développer des matériaux antibactériens sans relargage et simples à mettre en œuvre à grande échelle, en collaboration avec l'entreprise VYGON.
De ce fait, une méthode d'élaboration de matériaux antibactériens par contact a été imaginée en amont de ces travaux. Cette méthode consiste en l'incorporation de copolymères antibactériens PBMA-b-PQDMAEMA dans des matrices polymères en faibles quantités par extrusion. Cette méthode, déjà appliquée à différents matériaux usuels, a été utilisée afin de former un matériau polyuréthane antibactérien au cours de cette thèse. Ce matériau a été caractérisé sur ses propriétés physicochimiques et biologiques, montrant un réel intérêt pour produire des cathéters antibactériens sur le long terme sans relargage des additifs. Il présente une activité complète contre les souches E. coli et S. aureus selon la norme ISO 22 196. En revanche, cette activité est affectée par l'accumulation de protéines en surface du matériau lorsque ce dernier est exposé à des milieux biologiques relatifs au sang.
Afin d'éviter cette perte d'activité, des additifs copolymères antiadhésifs ont été synthétisés et incorporés dans des matrices polyuréthanes, mais aussi des matrices usuelles (PE, PETG, PMMA) pour former des matériaux antiadhésifs par extrusion. Différents copolymères ont été évalués sur leur capacité à apporter ce caractère répulsif vis-à-vis des protéines aux matériaux et, dans le cadre du polyuréthane, c'est le matériau à base d'additifs PBMA-b-PMAPEG qui a été retenu. Ce matériau a été optimisé en modifiant la quantité d'additif incorporé et la taille des greffons PEG du bloc PMAPEG. Les différents matériaux antiadhésifs ont été comparés à différents matériaux polyuréthanes antiadhésifs extrudés ou greffés, présentant le matériau antiadhésif développé comme pertinent en ce qui concerne sa méthode de mise en œuvre et son efficacité à repousser l'albumine.
Le caractère antibactérien et le pouvoir antiadhésif ont été combinés par incorporation des deux polymères (PBMA-b-PQDMAEMA et PBMA-b-PMAPEG) en un seul matériau polyuréthane par extrusion. Ce nouveau matériau a permis de retrouver l'efficacité antibactérienne complète des surfaces face à E. coli et S. aureus après une exposition des surfaces à différents milieux biologiques issus du sang ou de l'estomac. De plus, les propriétés mécaniques du matériau sont similaires à celles du polyuréthane à grade médical et il n'affecte pas les cellules sanguines malgré son pouvoir bactéricide. Enfin, une méthode a été mise en place pour quantifier les groupes ammoniums quaternaires en surface du matériau. Cette méthode est d'autant plus intéressante qu'elle peut être utilisée comme essai de routine pour contrôler le matériau.
Thesis resume
Catheter-related infections represent a real threat during hospitalisations requiring the use of catheters, causing many deaths a year and significant costs for hospitals. To combat these infections, a number of antibacterial materials have been developed in recent years. Various methods can be used to obtain such materials: incorporation of releasable antibacterial molecules, surface treatments to make the materials bactericidal on contact or anti-adhesive (by grafting, coating, lithography, etc.). However, the methods proposed are limited either by their duration of effectiveness or by the difficulty of extrapolating them to production scale. The aim of this thesis work is therefore to develop antibacterial materials that do not leach out and are easy to implement on a large scale, in collaboration with the company VYGON.
As a result, a method for producing antibacterial materials by contact was devised prior to this work. This method involves incorporating antibacterial PBMA-b-PQDMAEMA copolymers into polymer matrices in small quantities by extrusion. This method, which has already been applied to various conventional materials, was used to form an antibacterial polyurethane material during the course of this thesis. The material was characterised in terms of its physicochemical and biological properties, demonstrating its real potential for producing antibacterial catheters over the long term without the release of additives. It has complete activity against E. coli and S. aureus strains according to the ISO 22 196 standard. However, this activity is affected by the accumulation of proteins on the surface of the material when it is exposed to biological media relating to blood.
To avoid this loss of activity, anti-adhesive copolymer additives were synthesised and incorporated into polyurethane matrices, as well as conventional matrices (PE, PETG, PMMA) to form anti-adhesive materials by extrusion. Various copolymers were evaluated for their ability to impart protein repellency to materials and, in the case of polyurethane, the material based on PBMA-b-PMAPEG additives was selected. This material was optimised by modifying the amount of additive incorporated and the size of the PEG grafts in the PMAPEG block. The different release materials were compared with different extruded or grafted polyurethane release materials, presenting the developed release material as relevant in terms of its method of processing and its effectiveness in repelling albumin.
The antibacterial and non-stick properties were combined by incorporating the two polymers (PBMA-b-PQDMAEMA and PBMA-b-PMAPEG) into a single polyurethane material by extrusion. This new material enabled the surfaces to regain full antibacterial efficacy against E. coli and S. aureus after exposure to different biological media from blood or stomach. In addition, the mechanical properties of the material are similar to those of medical grade polyurethane and it does not affect blood cells despite its bactericidal power. Finally, a method was developed to quantify the quaternary ammonium groups on the surface of the material. This method is particularly interesting because it can be used as a routine test to monitor the material.