Soutenance de thèse de GALLARDO ARRIAGA Scarlett
Titre de thèse
Cibler le métabolisme mitochondrial dans l'interaction entre les cellules tumorales et leur environnement immunitaire dans le cancer du pancréas
Targeting mitochondrial metabolism in the crosstalk between tumor cells and their immune environment in pancreatic cancer
Résumé de la thèse
L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) reste un cancer hautement mortel, caractérisé par un microenvironnement tumoral immunosuppresseur (TME) qui limite l'efficacité des thérapies actuelles.
Cette thèse utilise le modèle murin génétiquement modifié KPC immunocompétent pour explorer l'épuisement métabolique induit par la tumeur dans les lymphocytes T dans le contexte de PDAC. Les résultats révèlent que le PDAC favorise la dysrégulation immunitaire, entraînant une diminution des lymphocytes antitumoraux et une accumulation de cellules immunosuppressives. En parallèle, nous étudions les bénéfices de l'exercice dans notre modèle. Bien que l'activité physique volontaire dans un environnement enrichi n'ait pas réduit le poids de la tumeur, elle a augmenté les populations de lymphocytes T, en particulier les lymphocytes T à mémoire centrale. Le métabolisme mitochondrial est compromis dans les lymphocytes T PD-1+ épuisés, contrairement aux lymphocytes T PD-1- actifs, qui présentent une activité mitochondriale accrue.
En outre, ce travail explore le potentiel de la combinaison de médicaments métaboliques (phenformine et perhexiline) avec la gemcitabine et la thérapie anti-PD-1 pour moduler la fonction des cellules immunitaires et le métabolisme mitochondrial dans le TME du PDAC. En utilisant un modèle murin d'allogreffe syngénique KPC-Luc2, les résultats ont démontré que si la phenformine et la perhexiline seules avaient des effets limités, leur combinaison avec la gemcitabine améliorait le contrôle tumoral et activait les cellules immunitaires innées, en particulier les cellules NK et NKT. La thérapie anti-PD-1 a amélioré l'infiltration des cellules immunitaires et déplacé les phénotypes des cellules T vers des sous-ensembles effecteurs. Les analyses mitochondriales ont révélé des améliorations dépendantes du traitement de la forme mitochondriale des cellules immunitaires, en particulier avec les thérapies à base de gemcitabine. Ces résultats soulignent le potentiel des stratégies de ciblage métabolique pour améliorer l'efficacité de l'immunothérapie, fournissant une base pour de nouvelles approches pour surmonter l'évasion immunitaire et améliorer les résultats chez les patients atteints de PDAC.
Thesis resume
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains a highly lethal cancer, characterized by an immunosuppressive tumor microenvironment (TME) that limits the efficacy of current therapies.
This thesis uses the immunocompetent KPC Genetically engineered mouse model to explore tumor-induced metabolic exhaustion in T lymphocytes within the context of PDAC. The findings reveal that PDAC promotes immune dysregulation, resulting in a depletion of anti-tumor lymphocytes and an accumulation of immunosuppressive cells. In parallel, we study the benefits of exercise in our model. While voluntary physical activity in an enriched environment did not reduce tumor weight, it did enhance T cell populations, particularly central memory T cells. Mitochondrial metabolism is compromised in exhausted PD-1+ T cells, in contrast to active PD-1- T cells, which display heightened mitochondrial activity.
Also, this work explores the potential of combining metabolic drugs (phenformin and perhexiline) with gemcitabine and anti-PD-1 therapy to modulate immune cell function and mitochondrial metabolism within the PDAC TME. Using a syngeneic allograft KPC-Luc2 murine model, results demonstrated that while phenformin and perhexiline alone had limited effects, their combination with gemcitabine improved tumor control and activated innate immune cells, particularly NK and NKT cells. Anti-PD-1 therapy enhanced immune cell infiltration and shifted T cell phenotypes toward effector subsets. Mitochondrial analyses revealed treatment-dependent improvements in immune cell mitochondrial fitness, particularly with gemcitabine-based therapies. These findings highlight the potential of metabolic-targeting strategies to enhance immunotherapy efficacy, providing a foundation for novel approaches to overcome immune evasion and improve outcomes in PDAC patients.