Soutenance de thèse de HAIDAR Hiba

Résumé de la thèse

Les interactions nerfs-tumeurs font l'objet d'une attention croissante en raison du rôle récemment identifié du système nerveux dans la régulation de l'initiation et la progression des cancers. Dans l'adénocarcinome canalaire du pancréas (ADKP), les fibres nerveuses sympathique poussent et se ramifient autour des lésions pancréatiques (pré)cancéreuses et exercent une activité anti-tumorale. Les mécanismes moléculaires responsables des changements structurels de l'innervation sympathique induits par le cancer sont inconnus. Les molécules de guidage axonal (MGA), qui interviennent dans la formation des circuits neuronaux au cours de l'embryogenèse, sont des candidats potentiels. En effet, les MGA sont fréquemment réexprimées dans les cancers, où elles jouent un rôle important dans la survie et l'invasion des cellules cancéreuses, l'angiogenèse et la régulation des cellules immunitaires. Cependant, les fonctions actuellement connues des MGA dans le cancer ne sont pas liées à leur rôle développemental dans la croissance axonale, et leur implication dans la neuroplasticité associée au cancer reste à démontrer.
L'objectif de ma recherche doctorale était d'explorer le rôle des MGA dans la plasticité axonale induite par l'ADKP. Pour cela, j'ai d'abord utilisé un modèle murin de pancréatite chronique, un facteur de risque bien connu pour le développement du PDAC, qui genère des lésions métaplasiques fortement innervées par le système sympathique. J'ai analysé l'expression des MGA, mettant en évidence la présence de la Netrine-1 dans les macrophages et les cellules pancréatiques métaplasiques, tandis que le récepteur DCC de la Netrine-1 était réexprimé par les axones sympathiques. La délétion génétique sélective de Dcc dans les neurones sympathiques a inhibé leur innervation des lésions métaplasiques. En outre, la suppression conditionnelle de Ntn1 dans les macrophages ou les cellules pancréatiques a révélé que les cellules métaplasiques pancréatiques constituaient la principale source de signal de croissance axonale. Ensuite, pour tester l'implication de la voie de signalisation Netrin-1/DCC dans le développement précoce du cancer, j'ai utilisé un anticorps anti-Netrin-1 (NET-H-mab) pour bloquer sa fonction dans le modèle de souris transgénique KIC d'ADKP. Cela a permis d'inhiber de manière significative le remodelage des axones sympathiques autour des lésions précancéreuses, conduisant à une progression plus rapidement vers des lésions de grade plus élevé.
En conclusion, mes résultats démontrent l'implication de la voie de signalisation Netrin-1/DCC dans la plasticité neuronale durant les premiers stades du développement du l'ADKP. En outre, cette étude souligne l'importance des fonctions axonales des MGA dans le processus de cancérogenèse.
Mots-clés : guidage axonal, neuroplasticité, cancer, ADKP, Netrin-1