Soutenance de thèse de SCHNEIDER Matthieu
Titre de thèse
Elaboration en milieu supercritique d'implants intravitréens à libération prolongée
Supercritical technology applied to the development of innovative intravitreal sustained-release drug delivery systems
Résumé de la thèse
La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) se manifestant par l'apparition d'une tâche sombre dans le centre de la vision, est devenue un enjeu majeur de santé publique, dont le nombre de patients tend à croitre dans les prochaines décennies. Depuis 2006, l'industrie pharmaceutique a développé des thérapies avec injections intravitréennes mensuelles d'anticorps anti-VEGF (vascular endothelial growth factor) pour limiter la propagation. Afin de simplifier la prise en charge, il a été proposé de concevoir un implant intravitréen dont la libération en anticorps est contrôlée sur douze semaines. Les anticorps sont des protéines thérapeutiques sensibles thermiquement, chimiquement et biologiquement. Cette étude démontre le potentiel du procédé supercritique de génération de Particules à partir d'une Dispersion Séquentielle de Solution Saturée en Gaz (Sequential dispersion Particles from Gas Saturated Solution SD-PGSS) pour l'encapsulation de principes actifs sensibles. Le procédé SD-PGSS permet de travailler à température modérée (38 °C) et sans solvant. L'étude a porté sur l'optimisation des conditions opératoires à travers l'étude de polyesters (polycaprolactone PCL, polylactide-co-glycolide PLGA) et un polyether (polethylène glycol PEG) biocompatibles en présence de CO2 supercritique. Deux conditions opératoires ont été retenues 38 °C/25 MPa pour le PCL et le mélange PCL/PLGA 1:1 (m/m) et 45 °C/25 MPa pour le PCL seul et le mélange PCL/PEG 1:1 (m/m). La mise en place du procédé PGSS a conduit à l'obtention d'un procédé répétable avec des rendements élevés (80 – 95%). L'étude de deux molécules modèles, la lutéine, petite molécule hydrophobe étudiée dans un contexte d'administration orale et l'albumine de sérum bovin, protéine hydrophile étudiée dans un scénario de libération intravitréen ont démontré la répétabilité du procédé, l'homogénéité du produit final et la possibilité de moduler la libération in vitro. L'étude des anticorps a démontré le maintien faible de l'activité et une libération prolongée jusqu'à 8 semaines conduisant à l'obtention d'un prototype aux dimensions compatibles pour une utilisation en voie ophtalmique.
Thesis resume
Age-related macular degeneration (AMD), manifested by the appearance of a dark spot in the center of the vision, has become a significant public health issue, with the number of patients set to rise over the coming decades. Since 2006, the pharmaceutical industry has introduced therapies with monthly intravitreal injections of anti-VEGF (vascular endothelial growth factor) antibodies to mitigate its development. Designing an intravitreal implant with antibody release controlled over twelve weeks has been proposed to simplify therapy management. Antibodies are thermally, chemically, and biologically sensitive therapeutic proteins. This study demonstrates the potential of the Sequential Dispersion Particles from Gas Saturated Solution (SD-PGSS) process for encapsulating sensitive active ingredients. The SD-PGSS process enables work to be carried out at moderate temperatures (38 °C) and without solvent. The study focused on the optimization of operating conditions through the investigation of polyesters (Polycaprolactone PCL, poly(Lactide-co-Glycolide) PLGA, and a polyether (Poly(Ethylene Glycol) PEG) biocompatible in the presence of supercritical CO2. Two operating conditions were selected: 38 °C/25 MPa for PCL and the PCL/PLGA blend (1:1 w/w) and 45 °C/25 MPa for PCL alone and the PCL/PEG blend (1:1 w/w). The implementation of the SD-PGSS process resulted in a repeatable process with high yields (80 - 95%). The study of two model molecules, lutein, a small hydrophobic molecule of therapeutic interest studied in an oral administration context, and bovine serum albumin, a hydrophilic protein studied in an intravitreal release scenario, demonstrated the repeatability of the process, the homogeneity of the final product, and the possibility of modulating the release in vitro. The antibody study demonstrated low activity maintenance and prolonged release for up to 8 weeks, leading to a prototype with compatible dimensions for ophthalmic use.