Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé: Biochimie structurale
Etablissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
composés polyaminostéroïdiens,produits antibactériens,dérivés dacides biliaires,squalamine,bactéries à Gram-positif et à Gram-négatif,Oppenauer microondes
Keywords
polyaminosteroids compounds,antibacterial products,bile acids derivatives,squalamine,-positive and Gram-negative bacteria,Oppenauer microwave
Titre de thèse
Nouveaux analogues aminostéroïdiens de la squalamine en thérapeutique humaine
New polyaminosterol derivatives of squalamine for human therapeutic use
Date
Friday 25 June 2021 à 13:00
Adresse
Faculté de Pharmacie de Marseille
27, Boulevard Jean Moulin, CS 30064 - 13385 Marseille CEDEX 5 Salle des thèses
Jury
Directeur de these |
M. Jean-michel BRUNEL |
Laboratoire MCT - UMR MD1 |
Examinateur |
M. Michel MAFFEI |
AMU iSm2 |
Examinateur |
Mme Odile DECHY-CABARET |
LCC-CNRS |
Examinateur |
M. Olivier BLIN |
AP-HM |
Rapporteur |
Mme Emmanuelle Dé |
Laboratoire PBS, UMR 6270 CNRS & FR 3038 INC3M CNRS |
Rapporteur |
M. Bruno FIGADERE |
Université Paris-Saclay |
Résumé de la thèse
De nos jours, lantibiorésistance est un problème de santé mondiale grandissant. Dici 2050, les maladies infectieuses dorigine bactérienne pourraient devenir une des première causes de mortalité dans le monde. La stratégie choisie par la société Biosqual, afin de lutter contre lantibiorésistance est le développement de nouveaux composés antibactériens, inspirés de molécules naturelles telles que la squalamine, un polyaminostérol fonctionnalisé possédant des activités antibactériennes vis-à-vis de bactéries à Gram-positif et à Gram-négatif. Les domaines dapplications envisagés pour ces nouveaux dérivés sont les bactéries responsables des principales maladies nosocomiales. Ces infections touchent 1 patient hospitalisé sur 20 et la présence de bactéries résistantes obligent à changer dantibiotiques en cours de traitement, entrainant un retard de guérison. Dans ce but, une nouvelle chimiothèque de dérivés polyaminostéroïdiens a été développée. Une voie de synthèse en 3 étapes à partir des acides biliaires a été mise au point, incluant une réaction dOppenauer innovante, efficace, rapide et régiosélective optimisée par lutilisation dun chauffage par irradiations microondes. Les activités antibactériennes de ces nouveaux dérivés, ainsi que leurs cytotoxicités vis-à-vis des cellules CHO ont été déterminées. Nous avons démontré quun certain nombres de produits possèdent de bonnes activités antibactériennes et quils ne semblent pas permettre la sélection de souches bactériennes résistantes. Une étude mécanistique préliminaire a par ailleurs mis en avant que ces molécules agissent sur la membrane externe des bactéries à Gram-négatif, en perméabilisant cette dernière.
Thesis resume
Presently, antibiotics resistance is a global concern which is accelerating day by day. It is predicted that by 2050, infectious diseases originating from bacteria could become one of the first reason of mortality in the world. Biosqual company have strategized to fight antibiotics resistance by developing new antibacterial compounds, inspired from natural molecules such as squalamine; a functionalized polyaminosterol having antibacterial activities against Gram-positive and Gram-negative bacteria. The envisaged use of these new chemicals is for treating bacteria that are responsible for principal nosocomial diseases. These infections affect at least 1 hospitalized patient out of 20 and further the presence of resistance in these bacteria force nursing staff to change antibiotics during the treatment, leading to delay of recovery. In present study, a new chemolibrary of polyaminosteroids chemicals was developed. A 3-step synthesis pathway from bile acids was developed, with an innovative, effective, quick and regioselective Oppenauer reaction, improved by the utilization of microwave heating. Antibacterial activities of these new compounds were studied and simultaneously, cytotoxicity of these compounds against CHO cells were determined. It was demonstrated that some products possessed significant antibacterial activities and also did not seem to induce the selection of resistant bacterial strains. A preliminary mechanistic study highlighted that derivatives act on outer membrane of Gram-negative bacteria by a permeabilization effect.