Ecole Doctorale

Sciences de la Vie et de la Santé

Spécialité

Biologie-Santé: Biochimie structurale

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

composés polyaminostéroïdiens,produits antibactériens,dérivés d’acides biliaires,squalamine,bactéries à Gram-positif et à Gram-négatif,Oppenauer microondes

Keywords

polyaminosteroids compounds,antibacterial products,bile acids derivatives,squalamine,-positive and Gram-negative bacteria,Oppenauer microwave

Titre de thèse

Nouveaux analogues aminostéroïdiens de la squalamine en thérapeutique humaine
New polyaminosterol derivatives of squalamine for human therapeutic use

Date

Friday 25 June 2021 à 13:00

Adresse

Faculté de Pharmacie de Marseille 27, Boulevard Jean Moulin, CS 30064 - 13385 Marseille CEDEX 5 Salle des thèses

Jury

Directeur de these M. Jean-michel BRUNEL Laboratoire MCT - UMR MD1
Examinateur M. Michel MAFFEI AMU iSm2
Examinateur Mme Odile DECHY-CABARET LCC-CNRS
Examinateur M. Olivier BLIN AP-HM
Rapporteur Mme Emmanuelle Dé Laboratoire PBS, UMR 6270 CNRS & FR 3038 INC3M CNRS
Rapporteur M. Bruno FIGADERE Université Paris-Saclay

Résumé de la thèse

De nos jours, l’antibiorésistance est un problème de santé mondiale grandissant. D’ici 2050, les maladies infectieuses d’origine bactérienne pourraient devenir une des première causes de mortalité dans le monde. La stratégie choisie par la société Biosqual, afin de lutter contre l’antibiorésistance est le développement de nouveaux composés antibactériens, inspirés de molécules naturelles telles que la squalamine, un polyaminostérol fonctionnalisé possédant des activités antibactériennes vis-à-vis de bactéries à Gram-positif et à Gram-négatif. Les domaines d’applications envisagés pour ces nouveaux dérivés sont les bactéries responsables des principales maladies nosocomiales. Ces infections touchent 1 patient hospitalisé sur 20 et la présence de bactéries résistantes obligent à changer d’antibiotiques en cours de traitement, entrainant un retard de guérison. Dans ce but, une nouvelle chimiothèque de dérivés polyaminostéroïdiens a été développée. Une voie de synthèse en 3 étapes à partir des acides biliaires a été mise au point, incluant une réaction d’Oppenauer innovante, efficace, rapide et régiosélective optimisée par l’utilisation d’un chauffage par irradiations microondes. Les activités antibactériennes de ces nouveaux dérivés, ainsi que leurs cytotoxicités vis-à-vis des cellules CHO ont été déterminées. Nous avons démontré qu’un certain nombres de produits possèdent de bonnes activités antibactériennes et qu’ils ne semblent pas permettre la sélection de souches bactériennes résistantes. Une étude mécanistique préliminaire a par ailleurs mis en avant que ces molécules agissent sur la membrane externe des bactéries à Gram-négatif, en perméabilisant cette dernière.

Thesis resume

Presently, antibiotics resistance is a global concern which is accelerating day by day. It is predicted that by 2050, infectious diseases originating from bacteria could become one of the first reason of mortality in the world. Biosqual company have strategized to fight antibiotics resistance by developing new antibacterial compounds, inspired from natural molecules such as squalamine; a functionalized polyaminosterol having antibacterial activities against Gram-positive and Gram-negative bacteria. The envisaged use of these new chemicals is for treating bacteria that are responsible for principal nosocomial diseases. These infections affect at least 1 hospitalized patient out of 20 and further the presence of resistance in these bacteria force nursing staff to change antibiotics during the treatment, leading to delay of recovery. In present study, a new chemolibrary of polyaminosteroids chemicals was developed. A 3-step synthesis pathway from bile acids was developed, with an innovative, effective, quick and regioselective Oppenauer reaction, improved by the utilization of microwave heating. Antibacterial activities of these new compounds were studied and simultaneously, cytotoxicity of these compounds against CHO cells were determined. It was demonstrated that some products possessed significant antibacterial activities and also did not seem to induce the selection of resistant bacterial strains. A preliminary mechanistic study highlighted that derivatives act on outer membrane of Gram-negative bacteria by a permeabilization effect.