Soutenance de thèse de BORELLI Alexia
Titre de thèse
La cytokine lymphotoxine et le facteur de transcription Aire, deux régulateurs du développement et de la fonction des cellules T régulatrices.
The cytokine lymphotoxin and the transcription factor Aire, two regulators of regulatory T cell development and function.
Résumé de la thèse
Les cellules T régulatrices CD25+Foxp3+ (Treg), jouant un rôle clé dans la tolérance immunitaire, se développent principalement dans le thymus à partir de précurseurs CD25+ ou Foxp3lo. Leur développement est induit en partie par des interactions avec les cellules épithéliales thymiques médullaires (mTEC) exprimant le facteur de transcription Aire. Mes travaux ont montré que l'expression de l'hétérotrimère membranaire lymphotoxine α1β2 (LTα1β2) augmente graduellement au cours du développement des Treg. Les interactions de LTα1β2 avec son récepteur LTβR, exprimé par les mTEC, limitent le développement des Treg à partir des précurseurs Foxp3lo en diminuant l'expression de l'IL-4 dans les mTEC. Ainsi, cet axe constitue un point de contrôle inhibiteur du développement des Treg. Par ailleurs, la population de Treg thymiques matures est hétérogène et composée de cellules en développement et recirculantes. Nous montrons que Aire confère aux mTEC la capacité de stimuler les Treg recirculants qui régulent le développement de novo des Treg. Ce projet identifie ainsi une nouvelle fonction du facteur Aire dans la biologie des Treg thymiques. Enfin, mes résultats montrent que la LTα1β2 régule négativement le recrutement et la signature suppressive des Treg dans la moelle osseuse, et donc l'homéostasie de ce tissu.
Ainsi, ces études centrées sur LTα1β2 et Aire contribuent à une meilleure compréhension du développement et de la recirculation des Treg dans le thymus. Elles ouvrent la voie à des interventions thérapeutiques basées sur les Treg.
Thesis resume
CD25+Foxp3+ regulatory T cells (Treg), which play a crucial role in immune tolerance, mainly develop in the thymus from CD25+ or Foxp3lo precursors. Their development is induced in part by interactions with medullary thymic epithelial cells (mTEC) expressing the transcription factor Aire. My work has shown that expression of the membrane heterotrimer lymphotoxin α1β2 (LTα1β2) increases gradually during Treg development. Interactions of LTα1β2, with its receptor LTβR, expressed by mTEC, limit Treg development from Foxp3lo precursors by decreasing IL-4 expression in mTEC. Therefore, this axis constitutes an inhibitory checkpoint of Treg development. Furthermore, the mature thymic Treg population is heterogeneous and contains developing and recirculating cells. We show that Aire confers to mTEC the ability to stimulate recirculating Treg that regulate Treg development. We thus identify a new function for Aire in thymic Treg biology. Finally, we show that LTα1β2 negatively regulates the recruitment and the suppressive signature of bone marrow-associated Treg, and therefore the homeostasis of this tissue.
In conclusion, these studies focused on LTα1β2 and Aire contribute to a better understanding of Treg development and recirculation in the thymus. They pave the way for Treg-based therapeutic interventions.