Soutenance de thèse de PICARD Maëlle

Résumé de la thèse

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) augmentent le risque de cancer colorectal (CCR), dont les métastase hépatique (MH-CCR) constituent la principale cause de mortalité. Le continuum de l'oncogenèse du CCR repose des interactions cellulaires étroites au sein de l'écosystème. Les fibroblastes y jouent un rôle central, de l'inflammation chronique à la progression tumorale et l'invasion métastatique. Cette thèse explore l'implication de ces populations vis-à-vis de leur écosystème dans chacune de ces étapes et questionne leur potentiel prédictif et thérapeutique.
Nous avons étudié les MICI, dont la chronicité reste mal comprise. Les fibroblastes ainsi que les cils primaires contribuent à l'inflammation. Les fibroblastes sont des cellules plastiques et sensibles aux signaux du microenvironnement, qui sont captés par les cils primaires. Pour évaluer le rôle du cil primaire chez les fibroblastes dans l'initiation des MICI, le colon de souris, dont cette population était délétée pour cette structure, ont été analysés par snRNAseq. Cette analyse a révélé des modifications quantitatives et qualitatives du paysage mésenchymateux, incluant une polarisation vers l'inflammation et l'expression de facteurs du complément. Aussi, l'écosystème des souris délétées présentait une perméabilité vasculaire accrue, une prolifération épithéliale perturbée et une sécrétion de cytokines chez les entérocytes. Ensemble, ces polarisations inflammatoires induites par la perte du cil primaire prédisposent aux MICI.
Ensuite, nous avons étudié le CCR, caractérisé par une surexpression de B7-H3. Son rôle ambivalent et ses ligands inconnus, induisent une sous-estimation de son potentiel thérapeutique. B7-H3 est exprimé par les fibroblastes, sans que son rôle ni la nature des sous-types qui l'expriment soit connus. Afin d'outrepasser cette lacune et d'évaluer l'impact biologique des thérapies ciblant cette molécule, nous avons déployé une approche intégrative spatiale et à l'échelle de la cellule unique. Deux populations, des péricytes et des myofibroblastes avec chacun leurs spécificités, expriment B7-H3. Ces myofibroblastes sont un facteur indépendant de mauvais pronostic. De plus, ils apparaissent dès le stade inflammatoire, suggérant un potentiel de biomarqueur précoce. Cette étude a démontré le potentiel des thérapies basées sur B7-H3 vis-à-vis de la destruction du compartiment mésenchymateux, responsable du mauvais pronostic de certains CCR.
Enfin, les options thérapeutiques ne sont pas adaptées aux MH-CCR si bien que les patients rechutent dans la plupart des cas, parfois précocement. Afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, nous avons décrit l'écosystème des MH-CCR par snRNAseq. L'atlas réalisé a révélé la présence de cellules épithéliales invasives, de vaisseaux perméables, d'immunosuppression, ainsi que de fibroblastes pro-tumoraux. En comparant les écosystèmes de patients rechutant précocement ou non, un sous-type de myofibroblastes a été identifié comme associé au risque de rechute précoce. Ce sous-type était notamment impliqué dans la dissémination tumorale ainsi que la perméabilité vasculaire, suggérant un potentiel en tant que biomarqueur prédictif et cible thérapeutique.
Dans leur ensemble, ces travaux mettent en évidence la contribution des fibroblastes aux différentes étapes du continuum de l'oncogenèse du CCR, et soulignent l'intérêt de mieux caractériser le compartiment mésenchymateux afin d'identifier de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques.