Soutenance de thèse de DER KAZARIAN Emma
Titre de thèse
la récidive du cancer du sein triple négatif : paradoxe épistémologique de la chimiosensibilité à la résistance acquise
recurrence of triple-negative breast cancer: the epistemological paradox from chemosensitivity to acquired resistance
Résumé de la thèse
Le cancer du sein triple négatif (TNBC) représente un paradoxe thérapeutique singulier : chimiosensible en situation initiale, il récidive précocement avec une fréquence et une résistance qui contredisent l'optimisme de la réponse initiale. Ce travail explore les mécanismes de cette récidive à travers une démarche intégrative, en combinant modèles expérimentaux de xénogreffe dérivée de patient (PDX) soumis à une chimiothérapie anthracycline-cyclophosphamide (AC) séquentielle, et transcriptomique à cellule unique (scRNA-seq/CITE-seq).
Après contextualisation épistémologique et clinique du TNBC, ce travail développe une lecture évolutive de la récidive articulant niveaux génétique, transcriptionnel et épigénétique. La récidive y est envisagée non comme un simple retour à l'état pathologique initial, mais comme la stabilisation progressive d'un état transcriptionnel émergent, produit de l'interaction entre sélection clonale, plasticité cellulaire et mémoire épigénétique.
Les résultats expérimentaux établissent que dans notre modèle, à la troisième récidive, la résistance à la chimiothérapie AC est stable, héritable, et ne résulte pas d'un remplacement clonal complet. Deux clones génomiquement distincts (identifiés par InferCNV) convergent vers un même état transcriptionnel résistant, documenté par une homogénéité accrue des cellules du clone majoritaire (coefficient de KNN réduit). L'analyse pseudo-temporelle (pSupertime) révèle une trajectoire unidirectionnelle en trois phases : un module précoce de tolérance au stress (CRYAB, VIM, KRT19), un module intermédiaire transitoire de réponse au stress (FOS, JUN, HSPA1A), et un module tardif de résistance stabilisée (AKR1C1, AKR1C2, SQLE, TOP2A). L'analyse GSEA Hallmark, le scoring des méta-programmes pan-cancer, l'interférence de réseaux régulateurs (SCENIC) et le crible de perturbation In Silico (scTenifoldKnk) convergent vers une configuration de résistance multidimensionnelle dominée par la reprogrammation mésenchymateuse, le métabolisme oxydatif mitochondrial, la détoxification et l'hyperactivation de l'appareil traductionnel
Thesis resume
Triple-negative breast cancer (TNBC) represents a singular therapeutic paradox: initially chemosensitive, it recurs early with a frequency and resistance that contradict the optimism of the initial response. This work explores the biological mechanisms of TNBC recurrence through an integrative approach, combining patient-derived xenograft (PDX) models subjected to sequential anthracycline-cyclophosphamide (AC) chemotherapy with single-cell transcriptomics (scRNA-seq/CITE-seq).
Following epistemological and clinical contextualisation, this work develops an evolutionary reading of recurrence articulating genetic, transcriptional and epigenetic levels. Recurrence is conceptualised not as a return to the initial pathological state, but as the progressive stabilisation of an emergent transcriptional state, produced by the interaction of clonal selection, cellular plasticity and epigenetic memory.
Experimental results establish that in our model, at the third recurrence, AC chemotherapy resistance is stable, heritable, and does not result from complete clonal replacement. Two genomically distinct clones (identified by InferCNV) converge onto the same resistant transcriptional state, documented by increased homogeneity of majority-clone cells (reduced KNN mixing coefficient). Pseudotemporal analysis (pSupertime) reveals a unidirectional trajectory in three phases: an early stress-tolerance module (CRYAB, VIM, KRT19), a transient intermediate stress-response module (FOS, JUN, HSPA1A), and a late stabilised-resistance module (AKR1C1, AKR1C2, SQLE, TOP2A). Hallmark GSEA, pan-cancer meta-program scoring, regulon inference (SCENIC) and In Silico perturbation screening (scTenifoldKnk) converge toward a multidimensional resistance configuration dominated by mesenchymal reprogramming, mitochondrial oxidative metabolism, drug detoxification, and hyperactivation of the translational apparatus.