Soutenance de thèse de ALSAYYAR Amnah
Titre de thèse
Les cellules myéloïdes dépendantes du CSF1R au début de la vie façonnent le développement cérébelleux et la maturation des circuits
Early-life CSF1R-dependent myeloid cells shape cerebellar development and circuit maturation
Résumé de la thèse
Le cervelet subit une croissance postnatale importante et une maturation de ses circuits
neuronaux, ce qui le rend particulièrement sensible aux signaux environnementaux et
immunitaires durant la petite enfance. Si la microglie est un régulateur reconnu du
développement cérébral, la contribution des cellules myéloïdes méningées à la maturation
cérébelleuse reste mal comprise. Dans cette étude, nous avons examiné le rôle des cellules myéloïdes méningées dépendantes du récepteur CSF1R, et plus particulièrement des macrophages méningés, dans le développement cérébelleux postnatal.
À l'aide d'un modèle de déplétion néonatale du récepteur αCSF1R, nous avons induit une
réduction transitoire des macrophages duraux à la naissance, tout en préservant les
macrophages piaux, les macrophages des plexus choroïdes et la microglie cérébelleuse. Les analyses transcriptomiques ont révélé un remodelage substantiel du cervelet en
développement, caractérisé par une suppression des programmes de maturation neuronale et synaptique au 3e jour postnatal, suivie d'une forte régulation positive de ces voies au 15e jour postnatal et d'une normalisation au 30e jour postnatal. Les analyses d'enrichissement de types cellulaires ont identifié les cellules de Purkinje (CP) comme une population majeure associée à la réponse transcriptionnelle, les gènes impliqués dans la maturation des synapses entre les fibres grimpantes (FC) et les CP se révélant particulièrement sensibles à la déplétion des macrophages. Malgré ces altérations moléculaires, la prolifération, la lamination, l'organisation des CP et les comportements développementaux du cervelet sont restés largement préservés, suggérant qu'une perturbation transitoire de l'environnement méningé peut être compensée par des mécanismes de développement compensatoires.
Pour compléter ce modèle, nous avons examiné les effets d'une exposition maternelle à
un régime riche en graisses (RRG) sur le développement cérébelleux de la progéniture.
Contrairement aux effets transitoires observés suite à la déplétion des macrophages, le RRG a induit des altérations neuro-immunes persistantes, accompagnées d'une réduction de la densité des CP. Ces résultats identifient les macrophages méningés comme des acteurs de l'environnement moléculaire du cervelet en développement et confirment l'existence d'un axe méningo-cérébelleux influençant la maturation cérébelleuse postnatale. Plus largement, ils mettent en évidence la capacité du cervelet en développement à compenser les perturbations immunitaires transitoires tout en restant vulnérable aux agressions neuro-immunes prolongées.
Thesis resume
The cerebellum undergoes extensive postnatal growth and circuit maturation, making
it particularly sensitive to environmental and immune-derived signals during early life.
While microglia are established regulators of brain development, the contribution of
meningeal myeloid cells to cerebellar maturation remains poorly understood. Here, we
investigated the role of early-life CSF1R-dependent meningeal myeloid cells, with particular focus on meningeal macrophages, in postnatal cerebellar development.
Using a neonatal αCSF1R depletion model, we induced a transient reduction of dural
macrophages at birth while sparing pial macrophages, choroid plexus macrophages, and
cerebellar microglia. Transcriptomic analyses revealed substantial remodeling of the
developing cerebellum, characterized by suppression of neuronal and synaptic maturation
programs at postnatal day 3 (PND3), followed by broad upregulation of these pathways at
PND15 and normalization by PND30. Cell-type enrichment analyses identified Purkinje
cells (PCs) as a major population associated with the transcriptional response, with genes
involved in climbing fiber (CF)-PC synapse maturation emerging as particularly sensitive to
macrophage depletion. Despite these molecular alterations, cerebellar proliferation,
lamination, PCs organization, and developmental behaviors remained largely preserved,
suggesting that transient disruption of the meningeal environment can be buffered through compensatory developmental mechanisms.
To complement this model, we examined the effects of maternal high-fat diet (mHFD)
exposure on offspring cerebellar development. In contrast to the transient effects observed following macrophage depletion, mHFD induced persistent neuroimmune alterations accompanied by reduced PCs density. Together, these findings identify meningeal macrophages as contributors to the molecular environment of the developing cerebellum and support the existence of a meningeal-cerebellar axis that influences postnatal cerebellar maturation. More broadly, they highlight the capacity of the developing cerebellum to compensate for transient immune perturbations while remaining vulnerable to sustained neuroimmune challenges.