Soutenance de thèse de KOREN Julia

Résumé de la thèse

Les cancers du sein, classés en plusieurs sous-types en fonction de leurs caractéristiques
moléculaires, représentent la principale cause de mortalité par cancer chez les femmes à l'échelle
mondiale. Parmi eux, le cancer du sein triple négatif (TNBC), qui touche environ 15 % des
patientes, est le sous-type le plus agressif et reste associé à une issue clinique défavorable,
malgré les nombreuses avancées thérapeutiques, en raison de son fort potentiel métastatique
et de se haut taux de récidives.
L'un des principaux défis liés au TNBC réside dans son hétérogénéité intratumorale marquée,
qui complique sa prise en charge et contribue fortement aux mauvais résultats clinques observés
chez les patientes. Parmi les processus contribuant à cette hétérogénéité, le processus de
transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), favorise l'acquisition d'une morphologie
mésenchymateuse, accompagnée de propriétés migratoires et invasives accrues. Grâce à ce
processus, une tumeur peut se composer à la fois de cellules épithéliales, de cellules hybrides,
très agressives et présentant des caractéristiques épithéliales et mésenchymateuses, ou
totalement mésenchymateuses. La capacité des cellules tumorales à passer d'un état épithélial
vers un état mésenchymateux, et inversement, grâce au phénomène inverse, la transition
mésenchymato-épithéliale (MET), favorise grandement la progression tumorale. Au cours de
cette dernière, les phénomènes d'EMT et de MET sont indispensables au potentiel métastatique
et à la formation des métastases dans les sites secondaires, par la ré-acquisition des
caractéristiques épithéliales. Ainsi, l'identification de régulateurs moléculaires de la plasticité
épithélio-mésenchymateuse est essentielle pour étudier l'apparition de populations distinctes
qui contribuent à la progression du TNBC.
Parmi les voies de signalisation impliquées dans la progression du TNBC, les études
soutiennent un rôle de la voie de signalisation non canonique Wnt/Polarité Cellulaire Planaire
(PCP) dans l'invasion tumorale, les métastases et la résistance au traitement. Parmi les
récepteurs membranaires impliqués dans cette voie, nous avons étudié un récepteur d'adhésion
couplé aux protéines G (aRCPG), CELSR2, connu pour ses rôles dans le développement
neurologique, mais très peu étudié dans un contexte oncologique.
Au cours de ma thèse, j'ai identifié CELSR2 comme un facteur contribuant à l'hétérogénéité
intratumorale du TNBC, en montrant que les variations de l'expression de CELSR2 définissent des
programmes épithélio-mésenchymateux distincts au sein des cellules tumorales. J'ai pu montrer
que les cellules épithéliales expriment fortement CELSR2, au contraire des cellules
mésenchymateuses. Cette dualité d'expression confère aux cellules épithéliales un avantage
prolifératif, où CELSR2 contribue à leur maintien et favorise la croissance tumorale par
l'activation de la phosphorylation oxydative, via le facteur de transcription CREB, qui soutient la
prolifération. Ces cellules épithéliales, exprimant fortement CELSR2 et très prolifératives, se
trouvent au centre de la tumeur, au contraire du front invasif, où la perte de CELSR2 est associée
à une diminution de l'adhésion des cellules à la matrice, et facilite le détachement des cellules
tumorales, une étape précoce et cruciale dans la formation des métastases. L'expression de
CELSR2 reste diminuée dans les cellules tumorales circulantes, qui sont connues pour avoir un
phénotype hybride, puis ré-augmente au sein des métastases.
Dans l'ensemble, mes résultats identifient CELSR2 comme un régulateur jusqu'alors méconnu
dans le cancer du sein triple négatif et mettent en évidence sa contribution à l'hétérogénéité
intratumorale et à la progression tumorale. Mes données pourraient ainsi suggérer qu'à l'avenir,
la détection de la perte de l'expression de CELSR2 au sein d'une tumeur pourrait prédire
l'apparition précoce de métastases.