Soutenance de thèse de JIANG Xingyu
Titre de thèse
Synthèses et réactivités d'énamines dérivées de 3-aminomaléimides et 4-amino-cyclopent-4-ène-1,3-diones
Synthesis and reactivity of enamine derivatives from 3-aminomaleimides and 4-aminocyclopent-4-ene-1,3-diones
Résumé de la thèse
Le motif maléimide occupe une place de choix en chimie médicinale et se retrouve fréquemment au cœur de nombreux produits naturels biologiquement actifs. Traditionnellement, l'architecture moléculaire des maléimides, caractérisée par une double liaison C=C conjuguée à deux groupements carbonyles, leur confère un caractère fortement électrophile. Ils sont ainsi très majoritairement exploités comme accepteurs de Michael dans diverses transformations synthétiques. Cependant, les travaux présentés dans cette thèse s'affranchissent de ce paradigme classique pour explorer des voies réactives inédites à travers l'étude de leurs dérivés énamines : les 3-aminomaléimides. L'introduction de la fonction énamine modifie profondément la distribution de la densité électronique du système. Dès lors, les dérivés de maléimides ne se limitent plus à leur rôle historique d'électrophile, mais révèlent une réactivité nucléophile potentielle forte, ouvrant ainsi la voie à des transformations chimiques originales et innovantes.
Dans ces travaux de thèse, nous illustrons leur pro-nucléophilicité en étudiant la réaction des énaminomaléimides avec les α-halogéno-nitrooléfines. C'est par sérendipité que nous avons mis en évidence une réactivité tout à fait inattendue : cette transformation permet l'introduction directe et efficace d'un motif alcyne sur le squelette de l'énaminomaléimide. Cette nouvelle méthodologie d'alcynylation s'avère robuste, tolère une grande variété de substrats et offre de bon à très bons rendements dans la majorité des cas étudiés.
Dans la continuité de cette étude, nous nous sommes intéressés à la réactivité d'un analogue structural direct des énaminomaléimides: les énamines dérivées de cyclopentènediones, pour lesquelles l'atome d'azote de l'hétérocycle maléimide est remplacé par un atome de carbone. Face aux mêmes ou similaires partenaires électrophiles que sont les α-halogéno-nitrooléfines ou les α-méthylnitrooléfines, la réactivité se trouve à nouveau radicalement modifiée. Nous y détaillons la découverte de nouvelles voies de synthèse très singulières, menant à des architectures moléculaires complexes contenant un motif benzazépine. Ces résultats soulignent l'influence cruciale du squelette cyclique sur le comportement de l'énamine et présentent un potentiel considérable pour le développement de nouvelles méthodologies en chimie organique de synthèse.
Thesis resume
The maleimide motif holds a prominent place in medicinal chemistry and is frequently found at the core of many biologically active natural products. Traditionally, the molecular architecture of maleimides, characterized by a C=C double bond conjugated with two carbonyl groups, endows them with a highly electrophilic character. Thus, they are predominantly exploited as Michael acceptors in various synthetic transformations. However, the work presented in this thesis breaks away from this classical paradigm to explore unprecedented reactive pathways through the study of their enamine derivatives: 3-aminomaleimides. The introduction of the enamine function profoundly modifies the electron density distribution of the system. Consequently, maleimide derivatives are no longer limited to their historical electrophilic role, but reveal a strong potential nucleophilic reactivity, thus paving the way for original and innovative chemical transformations.
In this thesis work, we illustrate their pro-nucleophilicity by studying the reaction of enaminomaleimides with α-halogenonitroolefins. It is by serendipity that we brought to light a completely unexpected reactivity: this transformation allows the direct and efficient introduction of an alkyne motif onto the enaminomaleimide skeleton. This new alkynylation methodology proves to be robust, tolerates a wide variety of substrates, and offers good to very good yields in the majority of the cases studied.
In continuity with this study, we investigated the reactivity of a direct structural analogue of enaminomaleimides: cyclopentenedione-derived enamines, in which the nitrogen atom of the maleimide heterocycle is replaced by a carbon atom. When faced with the same or similar electrophilic partners, namely α-halogenonitroolefins or α-methylnitroolefins, the reactivity is once again radically modified. We detail herein the discovery of highly unique new synthetic pathways, leading to complex molecular architectures containing a benzazepine motif. These results highlight the crucial influence of the cyclic skeleton on the behavior of the enamine and present considerable potential for the development of new methodologies in synthetic organic chemistry.