Soutenance de thèse de WAN Jing
Titre de thèse
Cartographie complète de la variation génétique chez les Epromoters humains
Comprehensive mapping of genetic variation at human Epromoters
Résumé de la thèse
Il existe de plus en plus de preuves qu'un large éventail de maladies humaines et de traits physiologiques sont influencés par la variation génétique des éléments cis-régulateurs. Nous et d'autres avons montré qu'un sous-ensemble d'éléments promoteurs, appelés Epromoters, peuvent réguler les gènes proximaux et distaux en cis. Cela ouvre un paradigme dans l'étude des variantes régulatrices, car les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) au sein des Epromoters pourraient influencer l'expression de plusieurs gènes (distaux) en même temps, ce qui pourrait faciliter l'identification de gènes associés à la maladie. Ici, nous avons construit une ressource complète d'Epromoteurs humains à l'aide de tests de rapporteur à haut débit nouvellement générés et accessibles au public. Nous avons montré que les Epromoters présentent des caractéristiques intrinsèques et épigénétiques qui les distinguent des promoteurs typiques. En intégrant des études d'association pangénomique (GWAS), des loci de traits quantitatifs d'expression (eQTL) et des interactions chromatiniennes 3D, nous avons constaté que les variantes régulatrices des Epromoters sont simultanément associées à davantage de maladies et de traits physiologiques, par rapport aux promoteurs typiques. Pour disséquer l'impact réglementaire des variantes d'Epromoter, nous avons évalué leur impact sur l'activité régulatrice en analysant des tests de rapporteur à haut débit spécifiques alléliques et avons fourni des exemples fiables d'Epromoters pléiotropes. En résumé, nous fournissons une ressource complète de variantes réglementaires prenant en charge le rôle pléiotrope des Epromoters.
Thesis resume
There is growing evidence that a wide range of human diseases and physiological traits are influenced by genetic variation of cis-regulatory elements. We and others have shown that a subset of promoter elements, termed Epromoters, can regulate proximal and distal genes in cis. This opens a paradigm in the study of regulatory variants, as single nucleotide polymorphisms (SNPs) within Epromoters might influence the expression of several (distal) genes at the same time, which could facilitate the identification of disease-associated genes. Here, we built a comprehensive resource of human Epromoters using newly generated and publicly available high-throughput reporter assays. We showed that Epromoters display intrinsic and epigenetic features that distinguish them from typical promoters. By integrating Genome-Wide Association Studies (GWAS), expression Quantitative Trait Loci (eQTLs), and 3D chromatin interactions, we found that regulatory variants at Epromoters are concurrently associated with more diseases and physiological traits, as compared with typical promoters. To dissect the regulatory impact of Epromoter variants, we evaluated their impact on regulatory activity by analyzing allelic-specific high-throughput reporter assays and provided reliable examples of pleiotropic Epromoters. In summary, we provide a comprehensive resource of regulatory variants supporting the pleiotropic role of Epromoters.