Soutenance de thèse de CHABANE Norhimane
Titre de thèse
Vaccination ciblée contre le système d'Adrenomédulline : une approche thérapeutique contre la croissance et l'angiogenèse tumorale
Targeted Vaccination Against the Adrenomedullin System: A Therapeutic Approach to Inhibit Tumor Growth and Angiogenesis
Résumé de la thèse
L'Adrénomédulline (AM) est un peptide pléitrope dont les propriétés pro-angiogéniques, anti-apoptotiques et immunomodulatrices contribuent à la plasticité du microenvironnement tumoral. Surexprimée dans de nombreux cancers, l'AM agit à travers son récepteur Calcitonine Like Receptor Like (CLR), associé aux protéines Receptor Activity Modifying Protein-2 (RAMP2 et RAMP3), constituant un axe de signalisation clé du microenvironnement tumoral, impliqué dans la survie cellulaire et la néo-vascularisation. Nos travaux s'inscrivent dans la continuité d'études antérieures de notre équipe ayant montré que le traitement par des anticorps polyclonaux dirigés contre l'AM et ses récepteurs entraînait une inhibition significative de l'angiogenèse et de la croissance tumorale. Dans la perspective de renforcer et prolonger cette inhibition, nous avons conçu un peptide vaccinal de 100 acides aminés, nommé P100, intégrant des séquences immunogènes issues de l'AM et de ses récepteurs CLR, RAMP2 et RAMP3. Ce design vise à induire une immunité croisée dirigée simultanément contre le ligand et ses récepteurs, afin d'inhiber durablement l'angiogenèse et la prolifération tumorale.
Dans les lignées murines B16F10 (mélanome) et GL261 (glioblastome), nous démontrons que l'axe AM-CLR/RAMP2/3 est exprimé et fonctionnel : la stimulation par AM induit une activation transitoire des voies MAPK et AKT, et favorise la migration cellulaire. Ces effets sont atténués par traitement aux anticorps anti-P100, suggérant une inhibition partielle de la signalisation AM.
Chez la souris C57BL/6, la vaccination au P100 induit une réponse humorale spécifique robuste et une augmentation des lymphocytes CD8+ circulants. Dans les modèles tumoraux, elle engendre une inhibition significative de la croissance tumorale, associée à une diminution de la vascularisation, une réduction de la prolifération, une augmentation de l'apoptose et un remaniement macrophagique. Ces résultats établissent la preuve de concept d'un vaccin thérapeutique ciblant le système de l'AM, combinant effet anti-angiogénique et activation immunitaire antitumorale. Cette approche innovante ouvre des perspectives prometteuses pour le développement d'immunothérapies ciblant l'AM dans les cancers solides.
Thesis resume
Adrenomedullin (AM) is a pleiotropic peptide whose pro-angiogenic, anti-apoptotic, and immunomodulatory properties actively contribute to tumor growth, vascular remodeling, and therapy resistance. Overexpressed in many human cancers, AM acts through its receptor Calcitonin like Receptor like (CLR), associated with the co-receptors Receptor Activity Modifying Protein-2 (RAMP2 or RAMP3), forming a key signaling axis within the tumor microenvironment involved in cell survival and neovascularization.
Building on previous studies from our team showing that polyclonal antibodies directed against AM and its receptors significantly inhibited tumor growth, we aimed to develop a more specific and durable immunotherapeutic approach. To this end, we designed a 100-amino-acid chimeric vaccine peptide, named P100, composed of immunogenic sequences derived from AM, CLR, RAMP2, and RAMP3. This construct was intended to elicit a cross-reactive immune response targeting both the ligand and its receptors in order to durably inhibit tumor proliferation. In murine B16F10 (melanoma) and GL261 (glioblastoma) cell lines, we demonstrated that the AM-CLR/RAMP2/3 axis is expressed and functional. AM stimulation induces transient MAPK and AKT phosphorylation and enhances cell migration, effects that are attenuated by anti-P100 antibodies, suggesting a partial blockade of AM signaling. In C57BL/6 mice, vaccination with P100 induces a robust and specific humoral response and an increase in circulating CD8⁺ T lymphocytes. In tumor-bearing animals, vaccination leads to a marked inhibition of tumor growth, associated with reduced vascularization, lower proliferative activity, enhanced apoptosis, and macrophage remodeling. Together, these findings provide the proof of concept for a therapeutic vaccine targeting AM, combining anti-angiogenic efficacy with antitumor immune activation. This innovative strategy offers promising perspectives for the development of immunotherapies targeting AM in solid cancers.