Soutenance de thèse de PELCÉ Edeline
Titre de thèse
FGF10: cible thérapeutique potentielle pour la réparation et la régénération cardiaque
FGF10: a potential therapeutic target for cardiac repair and regeneration
Résumé de la thèse
L'évolution finale des pathologies cardiaques est l'insuffisance cardiaque, qui affecte environ 64 millions de personnes dans le monde. La cardiomyopathie ischémique (ICM) en constitue la principale étiologie, caractérisée par la nécrose et l'hypertrophie des cardiomyocytes et l'apparition de fibrose myocardique, qui conduisent à une dilatation ventriculaire progressive. Des mécanismes physiopathologiques similaires sont également observés dans les cardiomyopathies dilatées non ischémiques (DCM). Malgré les progrès des traitements conventionnels, le pronostic de l'insuffisance cardiaque demeure sombre, aucun traitement ne permettant de pallier le déficit en cardiomyocytes ou de réduire la fibrose myocardique.
L'étude de la régénération cardiaque - observée chez les invertébrés et de façon transitoire chez les mammifères, y compris l'Homme, en période néonatale - ont permis d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour la réparation cardiaque. Dans ce contexte, notre laboratoire a précédemment mis en évidence le rôle du facteur de croissance fibroblastique 10 (FGF10) dans la régulation de la prolifération des cardiomyocytes fœtaux et adultes chez la souris. De plus, des études de perte et de gain de fonction de fgf10 réalisées sur des modèles murins d'infarctus du myocarde ont démontré que FGF10 favorise la régénération cardiaque en stimulant le renouvellement des cardiomyocytes et en réduisant la fibrose.
Afin d'élargir la pertinence de FGF10 comme cible thérapeutique potentielle chez l'Homme, mon premier objectif a été de constituer une collection d'échantillons de cœur humain en insuffisance cardiaque. J'ai ensuite quantifié l'expression myocardique de FGF10 et analysé sa corrélation avec des marqueurs établis de régénération.
Les premières analyses réalisées sur une petite cohorte de cœurs ICM ont montré qu'une forte expression de FGF10 était associée à des niveaux élevés de prolifération des cardiomyocytes et des niveaux faibles de fibrose myocardique. Ces résultats ont ensuite été confirmés dans une cohorte élargie de cœurs ICM et étendus aux cœurs DCM, dans lesquels des corrélations similaires ont été observées.
Ainsi, mon travail de thèse a permis d'étudier pour la première fois l'expression myocardique de FGF10 chez l'Homme, et l'a conforté comme cible thérapeutique potentielle de régénération cardiaque.
Thesis resume
Heart failure represents the end-stage of cardiac diseases, and affects an estimated 64 million people worldwide. Ischemic cardiomyopathy (ICM) constitutes the leading etiology, characterized by cardiomyocyte necrosis and hypertrophy, myocardial fibrosis, and subsequent progressive ventricular dilation. Similar hallmarks of pathophysiological mechanisms also occur in non-ischemic dilated cardiomyopathies (DCM). Despite significant advances in conventional pharmacological and device-based therapies, prognosis of heart failure remains poor, as no treatment currently replaces the loss of cardiomyocytes or reduces myocardial fibrosis.
Insights from studies of cardiac regeneration - observed in invertebrates and transiently in mammals including humans during early postnatal life - have identified novel molecular targets for cardiac repair. In this context, our laboratory previously uncovered a role for fibroblast growth factor 10 (FGF10) in regulating both fetal and adult cardiomyocyte proliferation in mice. Furthermore, additional fgf10 loss and gain of function studies in mouse models of myocardial infarction demonstrated that FGF10 promotes cardiac regeneration and repair through two key cellular mechanisms : enhancing cardiomyocyte renewal and limiting fibrosis.
In order to support the relevance of FGF10 as a potential therapeutic target in humans, my first objective was to collect samples of human failing hearts. I then quantified myocardial FGF10 expression and assessed its correlation with established markers of regeneration.
Initial analyses in a small cohort of ICM hearts demonstrated that high FGF10 expression was associated with elevated levels of cardiomyocyte proliferation and reduced myocardial fibrosis. These results were subsequently validated in an expanded cohort of ICM hearts and extended to DCM hearts, in which similar correlations were observed.
Taken together, this work provides the first evidence of myocardial FGF10 expression in humans and supports FGF10 as a therapeutic target for cardiac regeneration.