Soutenance de thèse de PETIT Paul-Rémi
Titre de thèse
Évaluation d'antiviraux à large spectre : considérations pharmacodynamique et pharmacocinétique en modèle préclinique
Evaluation of broad spectrum antivirals: pharmacodynamic and pharmacokinetic considerations in preclinical models
Résumé de la thèse
Dans un contexte marqué par l'émergence et la réémergence de pathogènes viraux, souvent d'origine zoonotique, les menaces pour la santé publique ne cessent de croître. Le SARS-CoV-2 a illustré la rapidité de propagation d'un nouveau virus et les défis liés à sa prise en charge. Au-delà des mesures prophylactiques, notamment vaccinales, l'absence d'antiviraux efficaces et disponibles rapidement a mis en lumière la nécessité d'élargir l'arsenal thérapeutique. L'objectif de ce travail est d'explorer la place des antiviraux à large spectre et d'évaluer leur potentiel face aux infections émergentes.
Une première partie présente les caractéristiques biologiques du SARS-CoV-2, son organisation génomique et protéique, son cycle réplicatif et les différentes stratégies thérapeutiques explorées, allant des vaccins aux molécules repositionnées. Cette mise en contexte met en évidence les limites des approches ciblées et la pertinence d'approches plus transversales.
La seconde partie se concentre sur les antiviraux à large spectre, tels que la ribavirine, le favipiravir, le molnupiravir et le remdesivir. Ces molécules, par leurs mécanismes d'action, constituent des outils prometteurs capables de cibler divers virus, notamment les arbovirus et les coronavirus. Les principes pharmacodynamiques et pharmacocinétiques, incluant la liaison aux protéines plasmatiques et le quotient inhibiteur, sont intégrés pour mieux comprendre leur efficacité in vivo.
Deux volets expérimentaux ont été réalisés. Le premier porte sur la caractérisation préclinique approfondie du molnupiravir contre le SARS-CoV-2, confirmant son efficacité antivirale et précisant ses paramètres pharmacologiques. Le second explore la biodistribution du favipiravir chez le hamster et le primate non humain, afin d'évaluer la pénétration tissulaire et les concentrations atteintes dans différents organes. Ces résultats fournissent des éléments clés pour anticiper l'efficacité et adapter les stratégies d'emploi en situation réelle.
Ce travail souligne la pertinence des antiviraux à large spectre dans un contexte où l'émergence de nouvelles menaces virales est inéluctable. L'intégration des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques dans l'analyse préclinique constitue un outil essentiel pour orienter le développement de thérapies efficaces. En renforçant la préparation face aux pandémies, ces approches ouvrent la voie à une meilleure anticipation et à une réponse thérapeutique plus rapide.
Thesis resume
The constant emergence and re-emergence of viral pathogens, often of zoonotic origin, represent a growing threat to global health. The SARS-CoV-2 pandemic has highlighted the speed of viral spread and the challenges of medical management. Beyond prophylactic measures such as vaccination, the limited availability of effective antivirals has emphasized the urgent need to expand the therapeutic arsenal. The aim of this thesis is to explore the role of broad-spectrum antivirals and assess their potential against emerging infections.
The first part presents the biological features of SARS-CoV-2, including its genomic and proteomic organization, replication cycle, and the therapeutic strategies developed, ranging from vaccines to repurposed molecules. This overview highlights the limitations of targeted approaches and the relevance of broader-spectrum strategies.
The second part focuses on broad-spectrum antivirals such as ribavirin, favipiravir, molnupiravir, and remdesivir. These compounds, through diverse mechanisms of action, represent promising tools capable of targeting multiple viruses, including arboviruses and coronaviruses. Pharmacodynamic and pharmacokinetic principles, such as protein binding and the inhibitory quotient, are integrated to better understand their in vivo efficacy.
Two experimental studies were conducted. The first provides an in-depth preclinical characterization of molnupiravir against SARS-CoV-2, confirming its antiviral activity and refining its pharmacological parameters. The second investigates favipiravir biodistribution in hamsters and non-human primates, assessing tissue penetration and drug concentrations in different organs. These results provide key insights to anticipate efficacy and to adapt therapeutic strategies in real-world conditions.
This work emphasizes the relevance of broad-spectrum antivirals in a context where the emergence of new viral threats is inevitable. Integrating pharmacokinetic and pharmacodynamic data into preclinical evaluation provides a valuable framework to guide the development of effective therapies. Strengthening preparedness through such approaches paves the way for faster and more efficient responses to future pandemics.