Soutenance de thèse de MIMOUNE Sonia
Titre de thèse
La stabilisation de l'histone demethylase KDM5C induit la résistance à la cisplatine dans les cellules de l'adénocarcinome du poumon
Stabilization of histone demethylase KDM5C promotes resistance to cisplatin in lung adenocarcinoma
Résumé de la thèse
Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) demeure l'une des principales causes de mortalité liée au cancer dans le monde. Malgré les avancées en matière de diagnostic ainsi que le développement de thérapies ciblées et d'immunothérapies, la résistance aux chimiothérapies à base de platine, comme le cisplatine, continue de limiter l'efficacité des traitements. L'ubiquitine ligase E3 FBXO22, impliquée dans la dégradation des protéines via le système ubiquitine-protéasome, a récemment été associée à la pathogenèse de l'adénocarcinome pulmonaire (LUAD), le sous-type le plus fréquent du NSCLC. Cette étude vise à élucider le mécanisme par lesquel FBXO22 influence la progression du LUAD. À partir des données issues du projet The Cancer Genome Atlas (TCGA), j'ai identifié des mutations associées au cancer dans le domaine de reconnaissance des substrats de FBXO22. En ayant recours à la purification par affinité couplée à la spectrométrie de masse, j'ai identifié l'histone déméthylase KDM5C comme nouveau substrat protéolytique de FBXO22. Mes résultats montrent que FBXO22 se lie à KDM5C via des résidus spécifiques situés dans son domaine de liaison aux substrats, et que cette interaction est régulée par la molécule d'hème. En accordance avec ces résultats, j'ai démontré que la manipulation génétique de HO1, l'enzyme responsable du catabolisme de l'hème, module la dégradation de KDM5C médiée par FBXO22. Au regard des données antérieures suggérant l'implication de certains membres de la famille KDM dans la résistance au cisplatine, principal agent chimiothérapeutique de première intention dans le LUAD, j'ai examiné si KDM5C pouvait jouer un rôle comparable dans ce mécanisme de résistance à la fois in vitro et dans des modèles murins de cancer du poumon. Mécaniquement, des analyses multi-omiques révèlent que la surexpression de KDM5C entraîne une reprogrammation transcriptionnelle favorisant la résistance aux traitements. Dans l'ensemble, ce travail met en évidence un mécanisme inédit, dépendant de l'hème, de régulation de KDM5C par FBXO22, positionnant FBXO22 comme un régulateur clé de la résistance thérapeutique et de la progression tumorale dans le LUAD. Ces résultats soulignent le potentiel thérapeutique du ciblage de l'axe FBXO22-KDM5C pour surmonter la résistance aux chimiothérapies à base de platine.
Thesis resume
Non-small cell lung cancer (NSCLC) remains a leading cause of cancer-related mortality worldwide. Despite advances in diagnostics, and the development of targeted therapies and immunotherapies, resistance to platinum-based chemotherapy, such as cisplatin, continues to limit treatment efficacy. The E3 ubiquitin ligase FBXO22 promotes protein degradation via the ubiquitin-proteasome system and has recently been implicated in the pathogenesis of lung adenocarcinoma (LUAD), the most common NSCLC subtype. This study aimed to elucidate the mechanisms by which FBXO22 influences LUAD pathogenesis. Patient data from The Cancer Genome Atlas, revealed cancer-associated mutations in the substrate recruitment domain of FBXO22. Through affinity purification coupled with mass spectrometry, I identified the histone lysine demethylase KDM5C as a novel proteolytic substrate of FBXO22. My findings show that FBXO22 binds KDM5C via specific residues within its substrate-binding domain. Moreover, I found that the interaction between FBXO22 and KDM5C is regulated by the molecule heme. Accordingly, knockout of HO1, the enzyme responsible for heme catabolism, promotes the FBXO22-mediated degradation of KDM5C. Given our prior evidence that KDM family members contribute to cisplatin resistance ( a mainline LUAD chemotherapeutic), I investigated whether KDM5C plays a similar role in this resistance in both in vitro systems and in vivo lung cancer models. Specifically, multi omics analyses in LUAD cells treated with cisplatin revealed that KDM5C overexpression is associated with activation of the xenobiotic response and drug resistance pathway. Overall, this work identifies a previously uncharacterized heme-dependent mechanism of KDM5C degradation by FBXO22. These findings suggest that FBXO22 may act as a potential modulator of drug resistance and tumor progression in LUAD, potentially by influencing cisplatin resistance via its substrate KDM5C. These findings highlight the therapeutic potential of targeting the FBXO22–KDM5C axis to overcome resistance to platinum-based chemotherapy in LUAD.