Soutenance de thèse de RODRIGUES Jessica
Titre de thèse
Nouvelles stratégies de synthèse d'atropisomères en série pentatomique
New Synthetic Strategies for Atropisomers in the Five-Membered Ring Series
Résumé de la thèse
Ce travail de thèse s'inscrit dans un contexte récent et novateur en organocatalyse, et plus particulièrement dans la synthèse d'atropisomères. Ce projet a été centré sur l'étude des atropisomères en série bis-pentatomique, autour de liaisons C–N (motif pyrazole) et N–N (motif pyrrole ou indole), un domaine encore peu exploré présentant de nombreux défis synthétiques. Dans une première partie, les défis du domaine ont été identifiés et un état de l'art de la littérature a été réalisé. Une plateforme synthétique basée sur le motif maléïmide a ensuite été choisie, permettant d'accéder à des substrats prochiraux en série bis-pentatomiques. Des stratégies efficaces ont été développées pour leur synthèse et leur potentiel atropisomérique a été évalué par une approche combinant calculs DFT et analyses par HPLC sur colonne chirale, permettant de sélectionner les substrats les plus prometteurs présentant un axe stéréogène stable.
Ces atropisomères prochiraux ont ensuite été utilisés comme partenaires dans des réactions de désymétrisation énantiosélectives, incluant des réactions d'annulation (4+2) entre le motif N-hétéroarylmaléïmide et des aldéhydes α,β-insaturés catalysées par des carbènes N-hétérocycliques en conditions oxydantes et basiques, des réactions de Diels–Alder avec l'anthrone et des additions de Michael avec le dithranol, conduisant aux cycloadduits et adduits de Michael correspondants. De plus, la réaction entre les N-hétéroarylmaléïmides prochiraux et des dérivés phosphorés tels que la triphénylphosphine a permis la synthèse d'ylures de phosphonium originaux à chiralité axiale, dont la réactivité a été évaluée vis-à-vis de dérivés carbonylés, tels que les cétones et les aldéhydes.
L'ensemble de ces études a mis en évidence la stabilité et la réactivité des atropisomères en série bis-pentatomiques basés sur le motif N‑hétéroarylmaléïmide, tout en ouvrant de nouvelles perspectives pour leur utilisation dans d'autres synthèses énantiosélectives.
Thesis resume
This thesis is set in the context of recent and innovative developments in organocatalysis, with a particular focus on the synthesis of atropisomers. The project centres on studying bis-pentatomic atropisomers featuring C–N (pyrazole motif) and N–N (pyrrole or indole motif) bonds, an area that is still scarcely explored and presents numerous synthetic challenges. The first part of the study identified the challenges of this field and conducted a thorough literature review. Then, a synthetic platform based on the maleimide motif was then selected to allow access to prochiral bis-pentatomic substrates. Efficient synthesis strategies were developed and the atropisomeric potential of the substrates was evaluated using a combination of DFT calculations and chiral HPLC analyses. This enabled the selection of the most promising substrates with a stable stereogenic axis.
These prochiral atropisomers were then used as partners in enantioselective desymmetrisation reactions, including (4+2) annulation reactions between the N-heteroarylmaleimide motif and α,β-unsaturated aldehydes, catalysed by N-heterocyclic carbenes (NHCs) under oxidative and basic conditions. Other reactions included Diels–Alder reactions with anthrone and Michael additions with dithranol, which led to the formation of the corresponding cycloadducts and Michael adducts. Furthermore, reactions involving the N-heteroarylmaleimides and phosphorus derivatives, such as triphenylphosphine, enabled the synthesis of novel axially chiral phosphonium ylides. The reactivity of these compounds was then assessed using carbonyl derivatives, including ketones and aldehydes.
Overall, these studies emphasised the stability and reactivity of bis-pentatomic atropisomers based on the N-heteroarylmaleimide motif and opened up new possibilities for their use in other enantioselective syntheses.