Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences
Etablissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Courant potassique,Rythme locomoteur,Locomotion,Trauma medullaire,Spasticité,
Keywords
Potassium current,Locomotor rhythm,Locomotion,Spinal cord injury,Spasticity,
Titre de thèse
Contribution du courant potassique M dans les processus physio-pathologiques de la locomotion
Contribution of the potassium current M in the physio-pathological processes of locomotion
Date
Lundi 11 Octobre 2021 à 14:00
Adresse
27 boulevard Jean Moulin
13005 Marseille Salle de thèse de la faculté de médecine Timone
Jury
Directeur de these |
M. Frédéric BROCARD |
Institut de Neurosciences de la Timone |
Rapporteur |
Mme Claire WYART |
Institut du Cerveau |
Rapporteur |
Mme Marie-Pascale COTE |
Drexel University |
Examinateur |
M. Laurent ANIKSZTEJN |
Institut de Neurobiologie de la Méditerranée |
Examinateur |
M. Patrick DELMAS |
Laboratoire de Neurosciences Cognitives |
Examinateur |
M. Antonny CZARNECKI |
Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d'Aquitaine |
Examinateur |
Mme Julie PEYRONNET-ROUX |
Institut de Neurosciences de la Timone |
Examinateur |
M. Abdel EL MANIRA |
Karolinska Institutet |
Résumé de la thèse
La locomotion est une faculté du vivant permettant notamment de se nourrir, fuir ou se reproduire. Bien quinitiée consciemment par le cerveau, la locomotion est un processus automatique reposant sur des réseaux spinaux. La régulation de ce rythme locomoteur requière un équilibre dynamique entre différentes conductances ioniques. Une perturbation de celui-ci peut générer des troubles moteurs, telle que la spasticité. Fréquent chez les patients médullo-lésés, elle résulte dune hyperexcitabilité du réseau sous-lésionnel. Notre équipe révéla quelle reposait en partie sur une hausse des courants sodiques persistants (INaP), primordiaux dans les processus du réseau locomoteur. Cependant le(s) courant(s) sy opposant restent à préciser. Ce manuscrit sarticule ainsi autour dun courant potassique particulier, le courant M (IM) dont les propriétés biophysiques sopposent à INap. Jai mis en évidence la présence des canaux Kv7.2, à lorigine dIM, dans les neurones lombaires. Jai notamment démontré leur importance dans la régulation de lexcitabilité des motoneurones et des interneurones à lorigine du rythme locomoteur. Un équilibre entre IM et INaP au sein de ces populations permet une régulation de la locomotion, notamment de sa vitesse. Dans un contexte de lésion spinale (SCI), lexcitabilité du réseau nest plus finement régulée, favorisant le développement de la spasticité. Celle-ci se caractérise par une exagération du réflexe détirement, une hypertonie au repos ou encore par la présence de spasmes involontaires. Notre équipe a démontré que la spasticité repose en partie sur une activité accrue dune protéase : la calpaïne. Cette dernière mène notamment au clivage des canaux Nav1.6 engendrant une augmentation des courants INaP et donc une hyperexcitabilité des neurones. Dans notre modèle rongeur de SCI, jai également observé une diminution de IM consécutive au clivage des canaux Kv7.2 par la calpaïne. Une telle baisse participerait à laugmentation dINaP, et favoriserait ainsi lémergence de la spasticité. Lutilisation de composés ciblant ces canaux Kv7.2, telle que la rétigabine, permet de réduire la spasticité des animaux SCI et ouvre des perspectives thérapeutiques dans la prise en charge de la spasticité.
Thesis resume
Locomotion is a faculty of living organisms that allows them to feed, flee or reproduce. Although consciously initiated by the brain, locomotion is an automatic process based on spinal networks. The regulation of this locomotor rhythm requires a dynamic balance between different ionic conductances. A disturbance of this balance can lead to motor disorders, such as spasticity. Spasticity is common in SCI patients and results from hyperexcitability of the sub-lesional network. Our team revealed that it is partly based on an increase in persistent sodium currents (INaP), which are essential in the processes of the locomotor network. However, the opposing current(s) remain to be clarified. This manuscript focuses on a particular potassium current, the M current (IM), whose biophysical properties oppose INaP. I have highlighted the presence of Kv7.2 channels, at the origin of IM, in lumbar neurons. In particular, I demonstrated their importance in the regulation of the excitability of motoneurons and interneurons responsible for locomotor rhythm. A balance between IM and INaP within these populations allows regulation of locomotion, particularly its speed. In the context of spinal injury (SCI), the excitability of the network is no longer finely regulated, favouring the development of spasticity. This is characterised by an exaggerated stretch reflex, hypertonia at rest or the presence of involuntary spasms. Our team has shown that spasticity is partly based on an increased activity of a protease: the calpain. Calpain leads to the cleavage of Nav1.6 channels, resulting in an increase in INaP currents and therefore in neuronal hyperexcitability. In our rodent model of SCI, I also observed a decrease in IM following the cleavage of Kv7.2 channels by calpain. Such a decrease would participate in the increase of INaP, and would thus favour the emergence of spasticity. The use of compounds targeting these Kv7.2 channels, such as retigabine, makes it possible to reduce spasticity in SCI animals and opens up therapeutic prospects in the management of spasticity.