Soutenance de thèse de Rémy CORNUEJOLS

Les sondes neurales à haute résolution présentent un immense potentiel, d’une part pour la recherche en neurosciences, et d’autre part pour les thérapies électroceutiques émergentes. Cependant, les matrices de microélectrodes inorganiques rigides actuelles sont confrontées à des limitations pour l’enregistrement et la stimulation chronique. Ceci est dû à une inadéquation de leurs propriétés mécaniques avec les tissus biologiques et à la réponse immunitaire aux corps étrangers. Les sondes neurales flexibles à base de polymères organiques sont apparues en tant qu’alternatives biocompatibles attrayantes. L’intégration de densités d’électrodes élevées sur des sondes flexibles est nécessaire pour maximiser la résolution spatiale, mais nécessite le maintien de leurs dimensions minimales pour l’intégration aux tissus biologiques. Ainsi, pour réaliser le potentiel des interfaces neurales à base polymères, il est nécessaire d’optimiser les stratégies de fabrication, de packaging et d’implantation adaptées à ces matériaux souples. Dans cette thèse, nous avons optimisé les protocoles de microfabrication pour produire des sondes organiques flexibles avec plusieurs couches d’interconnexion métalliques superposées séparées par une isolation en Parylene C. Cette approche multicouche a permis d’augmenter la quantité d’électrode tout en maintenant des dimensions globales adaptées pour l’implantation. Un packaging robuste basé sur l’utilisation d’un film anisotrope conducteur a permis l’intégration avec des instruments externes. Une méthode d’implantation basée sur une navette rigide en SU-8 a permis une insertion précise in vivo des sondes souples, comme le confirment des enregistrements à court terme. L’architecture superposée des interconnexions a conduit à explorer le couplage capacitif parasite, un phénomène d’interférence présent dans les sondes multicouches. Nous avons développé des méthodes pour modéliser et caractériser ce couplage, démontrant une capacité électrique décroissante avec l’épaisseur de l’isolant. Cela a permis d’identifier une isolation optimale en Parylene C de 1 μm qui atténuait l’interférence tout en impactant minimalement l’épaisseur et les propriétés mécaniques de la sonde. Des enregistrements électrocorticographiques in vivo et leurs analyses ont validé que les sondes multicouches avec une isolation de 1 μm se comportaient de manière comparable aux appareils monocouches. Cela a confirmé une atténuation adéquate des interférences pour les appareils avec la couche d’isolation optimisée. Pour une évaluation initiale des capacités de stimulation électrique des électrodes en PEDOT:PSS, la stabilité électrochimique durant des protocoles d’impulsion long a été déterminée. Ensuite, une expérience à court terme in vivo chez le rat a permis de caractériser les paramètres adéquats pour obtenir des potentiels de champs générés dans la couche CA1 en réponse à la stimulation électrique des axones situés dans le stratum radiatum de l’hippocampe. Enfin, une expérience chronique préliminaire de 16 jours d’enregistrement et de stimulation in vivo avec un animal librement en mouvement a montré des potentiels de champs évoqués par la stimulation stable pendant 12 jours malgré une atténuation de la réponse, avec une récupération transitoire par ajustement des paramètres de stimulation. Dans l’ensemble, la fabrication de sondes organiques multicouches, l’isolation optimisée, le packaging et le développement d’une méthode d’implantation établissent des voies pour transformer les émergentes sondes flexibles à haute résolution en plates-formes pratiques de recherche et de thérapies capables d’enregistrer et de stimuler in vivo. Des évaluations supplémentaires sont cependant nécessaires pour démontrer pleinement les capacités à long terme. Ce travail établit des bases techniques, des méthodes et des lignes directrices de conception pour accéder à l’immense potentiel de la bioélectronique organique flexible.

High-resolution neural interface devices hold immense potential for both neuroscience research and emerging electroceutical therapies. However, current rigid, inorganic microelectrode arrays face challenges in chronic recording and stimulation due to mechanical mismatch and foreign body response. Plastic-based neural interfaces have emerged as attractive biocompatible alternatives. Integrating high electrode densities on flexible probes is needed for maximizing spatial resolution, but requires maintaining minimal dimensions for tissue integration. Thus, realizing the potential of polymer interfaces requires optimizing fabrication, packaging, and implantation strategies tailored for these compliant materials. Here we optimized microfabrication protocols to produce flexible organic probes with multiple stacked metal interconnect layers separated by Parylene C insulation. This multilayer approach increased electrode quantity on devices while maintaining suitable overall dimensions for implantation. Robust anisotropic conductive film packaging enabled integration with external instruments. Stiff SU-8 shuttle-based implantation provided accurate insertion in vivo of the soft probes, as verified by acute recordings. The stacked architecture prompted explorations into parasitic capacitive coupling, a crosstalk phenomenon existing in multilayer devices. We developed methods to model and characterize this coupling, demonstrating decreasing capacitance with insulation thickness. This enabled identifying an optimal 1 μm Parylene-C insulation that mitigated crosstalk while minimally impacting device thickness and mechanical properties. In vivo electrocorticography signal recording and analyses validated that double layer probes with 1 μm insulation performed comparably to single layer devices. This confirmed adequate crosstalk attenuation for devices with the optimized insulation layer. For initial assessment of PEDOT:PSS electrodes stimulation capabilities, electrochemical stability during extended pulsing protocols was determined. Then, an acute in vivo experiment in a rat characterized parameters to generate adequate local field potentials in the CA1 area in response to Schaffer collaterals stimulation in the hippocampal stratum radiatum. Finally, a preliminary 16-day chronic recording and stimulation in vivo experiment with a freely moving animal evidenced consistent local field potentials generated in response to stimulation over 12 days despite response attenuation, with transient recovery through stimulator parameter adjustments. Overall, multilayer organic probe fabrication, optimized insulation, packaging, and implantation establish routes to transform emerging high-resolution flexible neural interface devices into practical research and therapeutic platforms capable of chronic recording and stimulation in vivo. Further assessments are however necessary to fully demonstrate long-term capabilities. This pioneering work establishes engineering foundations, techniques, and design guidelines to unlock the immense potential of flexible organic bioelectronics.