Soutenance de thèse de Vincent MONTERO

Le noyau quinoxaline est un hétérocycle azoté prometteur en chimie thérapeutique de par ses nombreuses applications biologiques. Certaines molécules porteuses de ce noyau dans leur structure disposent déjà d’une autorisation de mise sur le mar- ché, tandis que d’autres sont actuellement en cours d’évaluation à différentes phases d’essais cliniques. Parmi ces quinoxalines, deux d’entres elles, XK469 et CQS, ont été développées et évaluées en essais cliniques de phase II pour leurs propriétés anti- cancéreuses liées à un mécanisme d’action ciblant les topoisomérases. En se basant sur les structures de ces deux composés, ainsi que sur les précédents travaux menés au sein de notre laboratoire, l’objectif de ce travail de thèse a été de synthétiser de nouvelles quinoxalines à potentialité antiproliférative et d’évaluer leurs propriétés biologiques et pharmacologiques. La première partie de ce travail rapporte la synthèse de deux séries de quinoxalines porteuses d’un cycle époxyde substitué par différents groupements. Les composés obtenus l’ont été sous la forme d’un mélange de diasté- roisomères cis/trans. La première série présentant un atome de chlore en position 2 du noyau quinoxaline a été obtenue selon la méthodologie TDAE, un donneur d’électrons organique utilisé depuis de nombreuses années dans notre laboratoire. La seconde série a été obtenue grâce à une réaction de couplage de Sonogashira réalisée sur les composés de la première série, permettant de greffer un motif alcyne à la place du chlore en position 2. Les propriétés antiprolifératives de ces deux séries de composés ont été évaluées sur deux lignées cellulaires de neuroblastome, SK-N-SH et IMR-32. Les résultats de cette évaluation ont permis l’identification d’un composé hit dont l’optimisation a été menée dans la deuxième partie de ce travail. Cette optimisation se focalise sur la variation de la substitution chlorée du noyau quinoxaline par analogie structurale avec les composés de référence XK469 et CQS. Ainsi, un nombre réduit de molécules a été synthétisé avant d’être évalué contre des lignées cellulaires à l’origine de tumeurs intracrâniennes de l’enfant et de l’adulte, de médulloblastome (HD-MB03 et ONS-76) et de glioblastome (U87-MG et U251-MG). Dans cette deuxième partie, l’évaluation biologique des composés a reposé sur des tests de viabilité cellulaire sur cultures cellulaires en monocouche, mais aussi sur un modèle de sphéroïdes développé au CRCM mimant une tumeur solide, se rapprochant d’un modèle cli- nique. Enfin, le mécanisme d’action de ces composés a également été étudié, étayant l’hypothèse posée au début de ce travail de thèse d’une action antitopoisomérase.

The quinoxaline core has been an uprising azaheterocycle in the field of medicinal chemistry for the past few years due to its wide range of biological applications. Some compounds bearing this backbone are already marketed with different applications, while others are ongoing clinical trials. Among these quinoxalines, XK469 and CQS are two derivatives that have been evaluated through clinical trials for their antitumoral properties which have been described as relying on an antitopoisomerase mechanism of action. Based on these reference structures and previous work from our laboratory, the aim of this PhD work was to synthesise and evaluate the biological properties of novel antiproliferative quinoxalines. The first part of this work reports the synthesis of two series of derivatives bearing an oxirane ring substituted by a variety of chemical groups. These molecules are represented by a cis and trans diastereoismers couple. The first series with a chlorine atom in position 2 of the quinoxaline core was obtained using the TDAE, an organic electron donor which using strategy has been previously developed at our laboratory. The synthesis of the second series relied on the first one, replacing chlorine by an alcyne moiety with Sonogashira cross-coupling reaction. The antiproliferative properties of both series were evaluated at the INP against two neuroblastoma cell lines, SK-N-SH and IMR-32. The results of this evaluation allowed the identification of a hit compound, which optimisation was carried out in the second part of this work. This optimisation relied on varying chlorine substitution on the quinoxaline backbone by structural analogy with our reference compounds XK469 and CQS. Thus, a smaller amount of molecules was evaluated against childhood and adulthood intracranial tumour cell lines, medulloblastoma (HD-MB03 and ONS-76) and glioblastoma (U87-MG and U251-MG), respectively. In this second half, the biological evaluation relied on cellular viability tests as in the first part, but also on spheroid models from the CRCM, mimicking a solid tumour and approaching a clinical model. Finally, a first evaluation of the mechanism of action of these compounds could be carried out, confirming the hypotheses formulated at the beginning of this PhD thesis.