Soutenance de thèse de Arthur GAUCHERAND

La chiralité est un concept qui nous entoure dans la vie de tous les jours et qui confère aux objets qui la porte la relation d’énantiomérie. En médecine et en matériaux, la maîtrise de ce concept s’est montrée cruciale et les chimistes organiciens travaillent depuis près de deux siècles au développement de méthodes de synthèses énantiosélectives pour la communauté scientifique. Parmi les outils développés, l’organocatalyse s’est révélée puissante, polyvalente et souvent facile à mettre en œuvre, ce qui a valu à Benjamin List et David MacMillan le prix Nobel de chimie 2021. Dans le cadre de ce travail, cet outil a été utilisé pour le contrôle simultané de plusieurs éléments stéréogènes différents comme un centre, un axe ou une hélice, présenté dans trois chapitres différents. Ce phénomène de « multistéréogénicité » est présent dans un certain nombre de molécules naturelles et bioactives. Ainsi, la formation énantiosélective de petits hétérohélicénoïdes portant deux centres stéréogènes a été développée à partir de substrats achiraux via une réaction domino d’addition conjuguée suivie d’une O-alkylation intramoléculaire catalysée par un squaramide bifonctionnel permettant une activation duale des partenaires nucléophiles et électrophiles par liaisons hydrogène. Les substrats ont pu être modulés de telle sorte à produire 27 exemples (jusqu’à 99% de rendement et 99% ee). La configuration hélicoïdale est induite par le contrôle des deux centres stéréogènes, ce qui rend la diastéréomérisation impossible. Par cette méthode, la modulation de l’hélicité a été possible par de simples modifications des structures finales. La complexité de ces structures a été augmentée en incorporant un axe stéréogène supplémentaire, en partant de substrats achiraux, avec une bonne diastéréosélectivité de 67%. Les atropisomères ont, quant à eux, montré leur intérêt dans de nombreux domaines notamment en tant que ligands en catalyse énantiosélective depuis les travaux de Noyori sur l’hydrogénation énantiosélective (prix Nobel de chimie 2001). De par leur stabilité configurationnelle plus faible, la synthèse atroposélective de biaryles à cinq chaînons est un défi synthétique. Notre approche est basée sur le développement de trois stratégies différentes : le couplage oxydant des deux noyaux (hétéro)-aromatiques, la formation de novo d’un des cycles par furannélation et le dédoublement cinétique dynamique. Les deux premières stratégies ont été développées en série racémique bien que l’organocatalyse ait pu être utilisée dans les prémices d’une réactivité énantiosélective pour l’obtention d’atropisomères thiophènes et furanes. Quant à la dernière stratégie, une collaboration avec l’équipe de la professeure Feng Shi des universités de Jiangsu et Changzhou nous a permis d’obtenir de nouveaux hétéroatropisomères pyrazolo-coumarine via une sulfonation atroposélective à l’aide de la catalyse par transfert de phase.

Chirality is a concept that surrounds us in everyday life and that give the qualification of enantiomer to the objects that bear it. In medicine and materials, mastering this concept has proven crucial, and organic chemists have been working for nearly two centuries on the development of enantioselective methods for the scientific community. Among the tools developed, organocatalysis has proven to be powerful, versatile, and often easy to use, which earned Benjamin List and David MacMillan the 2021 Nobel Prize in Chemistry. In this work, that tool has been used for the simultaneous control of several different stereogenic elements such as a center, an axis or a helix shown in three different chapters. This phenomenon of “multistereogenicity” is present in a number of natural and bioactive molecules. For this purpose, we developed an enantioselective method to access small heterohelicenoïds bearing two stereocenters from non-chiral substrates via a domino 1,4-addition/O-alkylation catalyzed by a designed bifunctional squaramide capable of dual activations of both nucleophilic and electrophilic partners through a hydrogen-bonding network. We could easily modulate the substrates to deliver 27 examples (up to 99% yield and 99% ee). The helicoidal configuration is dictated by the control of both stereogenic centers, rendering the diastereomerization impossible. In this methodology, we also demonstrated that the helicity could easily be modulated by subtle modification of the structure of the final molecule. The complexity in these structures was increased by the incorporation of an additional stereogenic axis, starting from non-chiral substrates, in good diastereoselectivity of 67%. Atropisomers, on the other hand, have demonstrated their significance in numerous fields, especially as ligands in enantioselective catalysis since the work of Noyori on enantioselective hydrogenation (2001 Nobel Prize in Chemistry). Due to their lower configurational stability, the atroposelective synthesis of five-membered biaryls presents a synthetic challenge. Our approach is based on the development of three different strategies: oxidative coupling of two (hetero)-aromatic rings, de novo formation of one of the cycles through furannulation, and dynamic kinetic resolution. The first two strategies were developed under racemic conditions, although organocatalysis has been used in the early stages of enantioselective reactivity for obtaining atropisomeric thiophenes and furans. As for the last strategy, a collaboration with Professor Feng Shi's team from Jiangsu and Changzhou universities has allowed us to obtain new pyrazolo-coumarin hetero-atropisomers through enantioselective sulfonation via phase-transfer catalysis.