Ecole Doctorale

Sciences de la Vie et de la Santé

Spécialité

Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

rythme locomoteur,posture,bistabilité,électrophysiologie,canaux ioniques,

Keywords

locomotor rhythm,posture,bistability,electrophysiology,ion channels,

Titre de thèse

Contribution des propriétés bistables du réseau moteur lombaire au tonus postural et au rythme locomoteur : caractérisation des canaux ioniques sous-jacents.
Contribution of bistable properties of the lumbar motor network to postural tone and locomotor rhythm: characterization of the underlying ion channels.

Date

Vendredi 16 Décembre 2022

Adresse

Institut de Neurosciences de la Timone Faculté de Médecine 27, boulevard Jean Moulin 13005 Marseille – France Salle Henri Gastaut

Jury

Rapporteur M. Réjean DUBUC Université de Montréal, Faculté de médecine, département neurosciences
Rapporteur M. Pascal LEGENDRE Institut de biologie Paris seine - UMR 8246 - Neurosciences
Directeur de these M. Frédéric BROCARD Institut de Neurosciences de la Timone
Examinateur Mme Valérie CREPEL Institut de neurobiologie de la méditerranée
CoDirecteur de these M. MARC BARTOLI Marseille Medical Genetics
Examinateur Mme CECILE HILAIRE Institute for neurosciences Montpellier
Examinateur M. Daniel ZYTNICKI Université Paris Cité

Résumé de la thèse

Certains neurones du réseau locomoteur lombaires sont dits "bistables" car ils possèdent deux états stables, à la fois au repos et à un potentiel de membrane plus dépolarisé. Parmi eux, les interneurones appartenant au générateur de patron central (CPG) sont appelés "pacemakers", car ils génèrent des salves oscillatoires autorythmiques de potentiels d'action en l'absence d'entrée synaptique. L'activité des pacemakers est soutenue par le courant INaP et fournit le tempo d'activation des motoneurones (MN) qui médient les séquences appropriées de contractions musculaires pendant la locomotion. INaP coopère aussi avec ICaN dans le recrutement des MNs en favorisant des décharges durables et autos entretenues de potentiels d'action après une brève excitation. Cette propriété bistable, appelée potentiel de « plateau » favorise une contraction musculaire soutenue et peut jouer un rôle dans la fonction posturale. En effet, L'inhibition de ICaN médié par Trpm5 abroge la propriété de plateau et les souris dépourvues de TRPM5 dans les MNs lombaires souffrent de parésie des pattes arrière. De plus, l'inhibition de l'INaP médiée par Nav1.6 dans les MNs abolit la propriété de plateau et conduit à une altération du tonus postural. Dans ma thèse, je démontre comment Trpm5 et Nav1.6 sont essentiels pour produire la posture dans les membres postérieurs en codant la bistabilité. Je montre également comment la rythmogenèse repose sur l'activité synergique de Nav1.1 et Nav1.6 au sein du CPG locomoteur. Dans une large mesure, mon travail illustre comment la bistabilité liée aux comportements locomoteurs est déterminée par l'interaction entre les courants médiés par Trpm5, Nav1.6 et Nav1.1.

Thesis resume

Among neurons within the lumbar locomotor network, some are "bistable" because they possess two stable states, at rest and at a more depolarised membrane potential. Among them, interneurons belonging to the central pattern generator (CPG) are known as "pacemakers", since they generate auto-rhythmic oscillatory bursts of action potentials in the absence of synaptic input. Pacemaker activity is supported by the sodium persistent inward current (INaP) and it provides the tempo/pace of motor neuron (MN) activation, which in turn mediates appropriate sequences of muscle contraction during locomotion. Besides its role in the generation of the locomotor rhythm, INaP is also responsible for the recruitment of MNs by supporting long-lasting, self-sustained discharges of action potentials after a brief excitation. Therefore, INaP endows spinal MNs with bistable properties referred to as "plateau" potentials that promote sustained muscle contraction and may play a role in postural function. INaP cooperates with the Ca2+-activated non-specific cation current (ICaN) in shaping plateau properties in spinal MNs. Indeed, inhibition of the Trpm5-mediated ICaN abrogates the plateau property and mice lacking TRPM5 in lumbar MNs suffer from hindlimb paresis. Similarly, inhibition of the Nav1.6-mediated INaP in MNs abolishes the plateau property and leads to an altered postural tone. Thus, in this thesis, I demonstrate how Trpm5 and Nav1.6 are essential to produce posture in the hindlimbs by encoding bistability. I also show how rhythmogenesis relies on the synergistic activity of Nav1.1 and Nav1.6 within the locomotor CPG. To a large extent, my work illustrates how bistability associated with locomotor behaviours is determined by the interaction between currents mediated by Trpm5, Nav1.6 and Nav1.1.