Soutenance de thèse de Mikhael AZILINON

Les patients épileptiques pharmaco-résistants peuvent bénéficier d'une chirurgie visant à réséquer les zones épileptogènes suspectées. La localisation de ces zones est assurée par l’analyse des enregistrements obtenus à partir d’électrodes intracrâniennes (SEEG). La stéréo-électroencéphalographie (SEEG) étant une méthode invasive, des techniques non invasives, comme l'imagerie par résonance magnétique (IRM), pourraient être utilisées pour aider à localiser les réseaux épileptiques. Nous avons combiné l'IRM du sodium, l'imagerie spectroscopique par résonance magnétique et la SEEG pour étudier les relations entre l'homéostasie ionique, le métabolisme et l'excitabilité neuronale dans des régions épileptiques et non épileptiques in vivo chez des patients souffrant d'épilepsie focale par rapport à des témoins sains. L'IRM à ultra-haut champ a permis de décrypter les différentes composantes du signal sodique en fonction des environnements ioniques sondant de manière plus fiable l'homéostasie sodique cellulaire et l'organisation structurale. La combinaison de ces trois modalités offre un moyen d'investigation exceptionnel pour étudier les relations entre l'homéostasie ionique cellulaire, le métabolisme et l'excitabilité neuronale. La combinaison de toutes ces mesures nous a permis de dresser un profil homéostatique et métabolique des altérations tissulaires liées à l'épilepsie. Une augmentation de la concentration en sodium et une diminution de la concentration en N-acétyl aspartate, potentiellement liées à des défaillances énergétiques, ont caractérisé la zone épileptogène. Nous avons observé que le TSC (concentration totale de sodium) était significativement augmenté dans toutes les régions des patients par rapport aux contrôles. Des profils spécifiques à la ZE ont également été trouvés, avec une augmentation significative de f uniquement dans la zone épileptogène (ZE) par rapport aux contrôles et par rapport à la zone de propagation (ZP) et à la zone non impliquée (ZNI) des patients. À l'inverse, les niveaux de NAA étaient significativement plus faibles chez les patients par rapport aux contrôles, et plus faibles dans la ZE par rapport à la ZP et à la ZNI. Ensuite, nous avons utilisé les données IRM du sodium collectées pour alimenter un modèle computationnel, Epileptor. L'objectif était d'ajuster les paramètres de ce modèle afin de simuler des crises virtuelles de patient épileptique virtualisé, puis de les comparer aux crises réelles enregistrées en SEEG. Pour résoudre ce problème inverse, nous avons utilisé des méthodes d'inférence bayésienne développé à l'INS (MAP en l'occurrence) et appliqué dans le VEP (Virtual Epileptic Patient) qui est un module qui permet de virtualiser un patient, de simuler des crises basées sur différentes hypothèse concernant la zone épileptogène et ainsi procurer un diagnostic. MAP, pour “Maximum A posteriori”, utilise des distributions a priori basés sur la localisation du début des crises estimée par le traitement SEEG, et des a priori correspondant aux prédictions obtenues à partir de modèles machine learning entraînés sur des données d'IRM de sodium, qu’il confronte aux données réelles et renvoie la probabilité maximum que chaque région a d’être épileptogène. Les signaux simulés à partir des données IRM sodium ont été comparés aux tracés simulés à partir de l'hypothèse des cliniciens, majoritairement basée sur l'analyse des tracés SEEG. Nous avons pu montrer que chez la majorité des patients, le diagnostic de VEP avec les prieurs dérivés de l'IRM du sodium est plus proche du diagnostic des cliniciens que celui obtenu à partir des prieurs classiques. Ceci ouvre de nombreuses perspectives, car à l'avenir la VEP pourra être renseignée avec des données d'imagerie ionique.

Patients with drug-resistant epilepsy may benefit from surgery to resect suspected epileptogenic areas. The localization of these areas is ensured by the analysis of recordings obtained from intracranial electrodes (SEEG). Since stereoelectroencephalography (SEEG) is an invasive method, non-invasive techniques, such as magnetic resonance imaging (MRI), could be used to help localize epileptic networks. We combined sodium MRI, magnetic resonance spectroscopic imaging, and SEEG to investigate the relationships between ion homeostasis, metabolism, and neuronal excitability in epileptic and nonepileptic regions in vivo in patients with focal epilepsy compared with healthy controls. Ultra-high field MRI has allowed us to decipher the different components of the sodium signal as a function of ionic environments probing more reliably cellular sodium homeostasis and structural organization. The combination of these three modalities offers an exceptional means of investigation of the relationships between cellular ion homeostasis, metabolism and neuronal excitability. The combination of all these measurements allowed us to establish a homeostatic and metabolic profile of epilepsy-related tissue alterations. An increase in sodium concentration and a decrease in N-acetyl aspartate concentration, potentially related to energetic failures, characterized the epileptogenic zone. We observed that TSC (total sodium concentration) was significantly increased in all regions of patients compared with controls. EZ-specific patterns were also found, with a significant increase in f only in the epileptogenic zone (EZ) compared to controls and compared to the propagation zone (PZ) and non-involved zone (NIZ) of patients. Conversely, NAA levels were significantly lower in patients compared with controls, and lower in the EZ compared with the PZ and NIZ. Next, we used the collected sodium MRI data to feed a computational model, Epileptor. The goal was to adjust the parameters of this model to simulate virtual seizures of a virtualized epilepsy patient and then compare them to real seizures recorded in SEEG. To solve this inverse problem, we used Bayesian inference methods developed at INS (MAP in this case) and applied in the VEP (Virtual Epileptic Patient) which is a module that allows to virtualize a patient, to simulate seizures based on different hypothesis concerning the epileptogenic zone and thus to provide a diagnosis. MAP, for "Maximum A posteriori", uses a priori distributions based on the location of the onset of seizures estimated by SEEG processing, and a priori distributions corresponding to predictions obtained from machine learning models trained on sodium MRI data, which it compares with real data and returns the maximum probability that each region has of being epileptogenic. The signals simulated from the sodium MRI data were compared to the tracings simulated from the clinicians' hypothesis, mostly based on the analysis of the SEEG tracings. We were able to show that in the majority of patients, the diagnosis of VEP with the priors derived from sodium MRI is closer to the clinicians' diagnosis than that obtained from the classical priors. This opens many perspectives, because in the future VEP can be informed with ion imaging data.